miniatura|350px|Ilustración de tres tipos de mutacións puntuais nun codón. miniatura|350px|Esquema dunha molécula de ARN monocatenario cunha serie de codons de tres bases. Cada codón de tres nucleótidos corresponde a un aminoácido cando se traduce a proteínas. Cando un destes codóns cambia por unha mutación puntual, o aminoácido correspondente da proteína cambia. miniatura|Mutación puntual de A a G detectada por secuenciación de Sanger.

Unha mutación puntual é unha mutación xenética na que se cambia unha soa base nucleotídica, que é substituída, inserida ou eliminada dunha secuencia de ADN ou ARN. As mutacións puntuais teñen unha variedade de efectos sobre o produto proteico orixinado ao final do proceso, consecuencias que son en parte predicibles baseándose nas especificidades da mutación. Estas consecuencias poden variar desde ser benignas (por exemplo nunha mutación sinónima) a catastróficas (por exemplo nunha mutación de cambio da pauta de lectura), con respecto á produción, composición e función das proteínas.

Causas

As mutacións puntuais normalmente prodúcense durante a replicación do ADN. A replicación do ADN ocorre cando unha molécula de ADN bicatenaria se separa creando dúas febras de ADN monocatenarias, cada unha das cales é un molde para a formación da febra complementaria. Unha soa mutación puntual pode cambiar unha secuencia completa de ADN por un cambio de pauta de lectura. Cambiando unha purina ou pirimidina pode cambiar só o aminoácido que o triplete de nucleótidos codificaba.

As mutacións puntuais poden orixinarse por mutacións espontáneas que ocorren durante a replicación do ADN. A taxa de mutación pode incrementarse pola presenza de mutáxenos. Os mutáxenos poden ser físicos, como a radiación por raios UV, raios X ou calor extremo, ou químicos (moléculas que provocan que se coloquen en mal lugar as bases ou distorsionan a forma helicoidal do ADN). Os mutáxenos asociados con cancros son a miúdo estudados para aprender sobre o cancro e a súa prevención.

Hai múltiples xeitos de que ocorran mutacións puntuais. Primeiro, a luz ultravioleta e luz de alta frecuencia poden causar ionizacións, que á súa vez poden afectar o ADN. As especies reactivas do oxíxeno con radicais libres, que son o subproduto do metabolismo celular, poden tamén ser moi nocivas para o ADN. Estes reactivos poden orixinar roturas nunha soa febra do ADN e nas dúas febras. Terceiro, os enlaces do ADN acaban por degradarse, o que crea outro problema para manter a integridade do ADN en perfectas condicións. Tamén pode haber erros de replicación que orixinen mutacións por substitución, inserción ou deleción.

Clasificación

Transición/transversión

miniatura|300px|Transicións (Alfa) e transversións (Beta). En 1959 Ernst Freese acuñou os termos "transicións" ou "transversións" para clasificar os diferentes tipos de mutacións puntuais por substitución. As transicións son substitucións dunha base púrica por outra tamén púrica ou a substitución dunha base pirimidínica por outra tamén pirimidínica. As transversións son substitucións dunha base púrica por unha pirimidínica ou viceversa. Hai unha diferenza sistemática nas taxas de mutación para as transicións e as transversións, xa que as mutacións por transición son unhas dez veces máis comúns que as transversións.

Categorización funcional

As mutacións sen sentido inclúen as de ganancia de stop e perda de stop. As de ganancia de stop son mutacións resultado da formación dun codón de terminación ou stop prematuro novo (gañouse un stop), que indican o final da tradución. Esta interrupción causa que a proteína quede acurtada anormalmente. Do número de aminoácidos perdidos depende o impacto sobre a funcionalidade da proteína, que pode non ser funcional. As de perda de stop son mutacións no codón de terminación orixinal, que desaparece (perdeuse un stop), o que ten como resultado a extensión anormal da porción do carboxilo terminal da proteína. As chamadas ganancias de inicio crean un codón de iniciación AUG augas arriba do codón de iniciación orixinal. Se o novo AUG está preto sitio do orixinal, en pauta no transcrito procesado e augas abaixo do sitio de unión ao ribosoma, pode usarse para iniciar a tradución. O efecto probable é que se engadan aminoácidos adicionais na porción amino terminal da proteína orixinal. As mutacións de cambio de pauta de lectura son tamén posibles en mutacións de ganancia de inicio, pero normalmente non afectan a tradución da proteína orixinal. A perda de inicio é unha mutación puntual nun codón de iniciación AUG do transcrito, tendo como resultado a redución ou eliminación da produción de proteínas.

As mutacións de cambio de sentido codifican un aminoácido diferente do orixinal. Unha mutación con cambio de sentido cambia un codón de maneira que se crea unha proteína diferente, que contén un cambio non sinónimo. As mutacións conservadoras provocan o cambio dun aminoácido, pero as propiedades deste aminoácido son similares ás do orixinal (os dous eran hidrófilos, hidrófobos etc.). Por veces, un cambio dun aminoácido na proteína non é prexudicial para o organismo. A maioría das proteínas poden soportar unha ou dúas mutacións puntuais deste tipo antes de que a súa función cambie. As mutacións non conservadoras causan o cambio a un aminoácido con propiedades diferentes que as do tipo silvestre. A proteína pode perder máis facilmente a súa función, o cal causa unha enfermidade no organismo. Por exemplo, a anemia falciforme está causada por unha soa mutación puntual (unha mutación de cambio de sentido) no xene da beta-hemoglobina, que converte o codón GAG en GUG, o cal codifica o aminoácido valina (hidrófobo e neutro) en vez do orixinal ácido glutámico (cargado e polar). A proteína pode tamén mostrar unha "ganancia de función" ou quedar inactivada, como é o caso da mutation no xene BRAF de cambio de valina a ácido glutamico (ao revés que na anemia falciciforme); isto orixina a activación indebida da proteína RAF, que causa unha sinalización proliferativa ilimitada en células cancerosas. Estes dous son exemplos de mutacións de cambio de sentido non conservadoras.

As mutacións silenciosas codifican o mesmo aminoácido que o orixinal (trátase dunha "substitución sinónima"). Unha mutación silenciosa non afecta o fundionamento da proteína. Pode cambiar un só nucleótido, pero de maneira que o novo codón especifique o mesmo aminoácido (o que é posible debido á dexeneración do código xenético), tendo como resultado unha proteína inmutada. Este tipo de cambio denomínase sinónimo porque o vello e o novo codóns codifican o mesmo aminoácido. Isto é posible porque 64 codóns especifican só 20 aminoácidos e hai redundancia no código. Non obstante, diferentes codóns sinónimos poden orixinar uns niveis diferenciais de expresión proteica.

Delecións e insercións dun só par de bases

Ás veces o termo mutación puntual utilízase para describir insercións ou delecións dun só par de bases. Isto ten efectos moito máis adversos sobre a proteína sintetizada debido que ao ler os nucleótidos de tres en tres e faltar (ou sobrar) un está movida a pauta de lectura, polo que se len en diferentes marcos e cambian multitude de codóns (mutación de cambio de pauta de lectura).

Consecuencias xerais

As mutacións puntuais que ocorren en secuencias non codificantes adoitan non ter consecuencias, aínda que hai excepcións. Se o par de bases mutado está na secuencia promotora dun xene, entón a expresión do xene pode cambiar. Además, se a mutación ocorre no sitio de empalme dun intrón, entón isto pode interferir co empalme correcto do pre-ARNm transcrito.

Ao alterar só un aminoácido, a proteína completa pode cambiar. A nova proteína denomínase variante proteica. Se a proteína orixinal funciona na reprodución celular entón esta mutación puntual única pode cambiar todo o proceso da reprodución celular neste organismo.

As mutacións na liña xerminal puntuais poden orixinar caracteres beneficiosos ou daniños ou enfermidades. Isto leva a adaptacións baseada no ambiente onde vive o organismo. Unha mutación vantaxosa pode crear unha vantaxe para ese organismo e facer que o carácter se transmita dunha xeración a outra, mellorando e beneficiándose toda a poboación. Na teoría científica da evolución son moi importantes as mutacións puntuais. A teoría explica que a diversidade e a historia dos seres vivos da Terra. En relación a mutacións puntuais, as mutacións beneficiosas permiten que o organismo prospere e se reproduza, transmitíndose así os xenes mutados que afectan postivamente á fitness á seguinte xeración. Ao contrario ocorre coas mutacións nocivas, debido á selección natural.

Hai diferentes efectos a curto e longo prazo que poden orixinarse por mutacións. Os máis leves serían unha detención do ciclo celular en numerosos puntos. Isto significa que un codón que codifica o aminoácido glicina pode cambiar a un codón de stop, causando que as proteínas sexan anormais e incapaces de realizar as súas funcións na célula. As mutacións poden impedir que se produza a mitose. Poden crear problemas tamén nos procesos de transcrición e replicación do ADN. Isto pode levar á morte da célula. Os efectos a longo prazo poden ser un cambio permanente nun cromosoma. Unha consecuencia pode ser o cancro.

Outros efectos das mutacións puntuais ou polimorfismos dun só nucleótido ou SNP, dependen da localizacón da mutación dentro do xene. Por exemplo, se a mutación ocorre na rexión do xene responsable da codificación, a secuencia de aminoácidos da proteína codificada pode ser alterada, causando un cambio na función, localización da proteína, estabilidade da proteína ou o complexo proteico. Propuxéronse moitos métodos de predicir os efectos de mutacións con cambio de sentido en proteínas. Poden probarse modelos utilizando algoritmos para distinguir mutacións asociadas a enfermidades coñecidas das mutacións neutras. Asúmese que os cambios en posicións conservadas tenden a ser máis deletéreos. Aínda que a maioría dos métodos proporcionan unha clasificación binaria dos efectos das mutacións en daniñas e benignas, cómpre utilizar un novo nivel de anotación para ofrecer unha explicación de por que e como estas mutacións danan as proteínas.

As mutacións puntuais poden ter varios efectos sobre o comportamento e a reprodución dunha proteína dependendo de onde ocorre a mutación na secuencia de aminoácidos da proteína. Se a mutación ocorre na rexión do xene que codifica a proteínan, a secuencia de aminoácidos pode verse alterada. Este pequeno cambio pode causar un cambio na función e activación da proteína, o que significa como se une a encimas, onde está localizada na célula ou a cantidade de enerxía libre almacenada na proteína.

As mutacións poden fectar tamén á unión de factores de transcrición, os cales se unen por medio do recoñecemento de secuencias curtas. Unha mutación pode alterar estas secuencias e, así, cambia o modo en que se unen os factores de transcrición. Estas mutacións poden afectar á eficiencia da transcrición xénica, que controla tanto os niveis de ARNm coma de proteína.

Enfermidades específicas causadas por mutacións puntuais

Cancro

As mutacións puntuais en múltiples proteínas supresoras de tumores causan cancro. Por exemplo, as mutacións puntuais na polipose adenotamosa de colon promoven a tumoroxénese. Un novo ensaio, a proteólise paralela rápida (FASTpp), podería axudar a un cribado rápido de defectos na estabilidade específicos en pacientes de cancro.

Neurofibromatose

A neurofibromatose é causada por mutacións puntuais nos xenes da neurofibromina 1 ou da neurofibromina 2.

Anemia falciforme