A SMAD7 (do inglés Mothers Against Decapentaplegic homolog, onde "Decapentaplegic" refírese a unha proteína descuberta en moscas que é homóloga á proteína morfoxénica ósea humana), é unha proteína da familia Smad, codificada, nos humanos, no xene SMAD9.
A Smad7 pertence á familia de proteínas SMAD implicadas na modulación da expresión de xenes de múltiples vías de sinalización celular. Especificamente bloquea, en función de antagonista, ao receptor de TGF-beta 1 (TGFβ1) así como o receptor da activina, bloqueando o acceso destes á proteína SMAD2. Pola súa función antagonista, considérase que Smad7 é unha Smad inhibitoria (I-SMAD). As funcións de Smad7 son amplificadas pola proteína SMURF2. Smad7 reside no núcleo celular ata que é traslocada ao citoplasma por estimulación do TGF-β.
Estrutura As proteínas Smad conteñen dous dominios conservados entre os seus membros da súa familia, que son: o dominio de Homoloxía Mad1 (MH1) situado no extremo N-terminal da proteína e o dominio de Homoloxía Mad2 (MH2) no extremo C-terminal. Os dous dominios de homoloxía están separados por zonas reguladoras ricas no aminoácido prolina, cuxo tamaño e proporción varían entre os diferentes membros da familia Smad. O dominio MH1 confírelle á proteína actividade de localización cara ao núcleo, unión ao ADN e unión a factores de transcrición, mentres que o dominio MH2 permite a unión da proteína ao seu receptor e, augas abaixo na vía de sinalización, a actividade transcricional.
Entre os dominios MH1 e MH2 existen motivos que lle confiren á proteína importantes puntos de regulación que inclúen sitios de fosforilación para as vías das quinases MAP (MAPK), a familia de quinases reguladas por sinais extracelulares (Erk), a quinase II dependente de Ca2+/calmodulina (CamKII) e a proteína quinase C (PKC). As R-Smad e o Smad4 conteñen MH1, mais non Smad7.Vanegas, Adriana Lucía, & Vásquez, Gloria María. (2011). Smad y otros blancos terapéuticos en esclerodermia - Smad and other therapeutic targets in scleroderma Revista Colombiana de Reumatología, 18(4), 285-294. Accesado el 18 de diciembre de 2015
Outra característica da Smad7 é a presenza de motivos ricos en residuos prolina-tirosina (PY) que habilitan a interacción cos dominios WW da ligase de ubiquitinas E3 coñecida como SMURF2.
Función SMAD7 inhibe a vía de sinalización do TGF-beta ao impedir a formación de complexos Smad2/Smad4 que inician a vía do TGF-β. Unha vez unido ao receptor de TGF-beta 1, bloquea a asociación, fosforilación e activación de Smad2. Doutra banda, ao interaccionar co receptor da activina 1 e da proteína morfoxénica ósea (BMP), participa tamén na retroalimentación negativa destas vías.
Ao unirse ao receptor TGF-β, Smad7 fai interacción con rexións discretas «Pellino-1» por medio de rexións específicas dos dominios MH2 de Smad7. Esta interacción bloquea a formación do complexo de sinalización IL-1R/TLR mediada por IRAQ1 polo que abole a actividade do NF-κB, o cal posteriormente causa unha redución da expresión de xenes proinflamatorios.
Smad7 é tamén activado por outros estímulos, como o factor de crecemento epidérmico (EGF), o interferón-γ e o factor de necrose tumoral-alfa (TNF-α). Por este motivo, Smad7 proporciona unha encrucillada molecular entre a sinalización do TGF-β e outras vías de sinalización celular.
Importancia clínica
Cancro Unha mutación localizada no xene SMAD7 é causa de susceptibilidade ao cancro colorrectal tipo 3. En casos de cancro colorrectal obsérvanse trastornos a nivel de Smad7 e a supresión da sinalización TGF-β. Estudos de casos e controis e metaanálises en poboacións asiáticas e europeas tamén puxeron en evidencia que esta mutación está asociada con riscos elevados de cancro colorrectal.
O TGF-β é un importante factor de crecemento en casos de cancro pancreático. No seu control da vía do TGF-β, crese que o Smad7 ten relación causal con esa enfermidade. Algunhas investigacións puideron demostrar unha sobreexpresión de Smad7 en células pancreáticas, mais houbo estudos recentes que mostran o contrario, unha baixa expresión de Smad7 en células pancreáticas malignas. Por iso o papel de Smad7 no desenvolvemento de cancro pancreático segue sendo un tema polémico.
A sobreexpresión ou a activación do receptor do factor de crecemento epidérmico (EGFR) pode promover a aparición de procesos tumorais. A expresión de MMP-9 inducido por EGF potencia a invasión tumoral de tecidos e a metástase nalgunhas clases de células malignas como as do cancro de mama e do cancro de ovario. Smad7 exerce un efecto inhibitorio na vía de sinalización de EGF. Por tanto pode xogar unha función en prevención da metástase de cancro.
Uso en farmacoloxía A vía de sinalización de SMAD7 foi estudada investigacións en fase 2 polos laboratorios Celgene. O fármaco GED-0301 asóciase coa vía de SMAD7. Este medicamento foi estudado en pacientes con enfermidade de Crohn.
Interaccións A proteína Smad7 interacciona con:
Notas
Categoría:Factores de transcrición Categoría:Wikipedia:Páxinas con traducións non revisadas