O torcetrapibe foi um fármaco experimental desenvolvido pela multinacional farmacêutica Pfizer na década de 1990 que visava o tratamento da hipercolesterolemia e a prevenção de eventos cardiovasculares graves através de um mecanismo inovador: a inibição da proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP). Ao bloquear esta enzima, que é responsável por transferir o colesterol das partículas de HDL («colesterol bom») para as de LDL («colesterol mau») e VLDL, a molécula conseguiu alcançar resultados laboratoriais sem precedentes, aumentando os níveis de colesterol HDL entre 60 e 72% e reduzindo o colesterol LDL em cerca de 20 a 25%. Todavia, o percurso clínico do composto foi abruptamente interrompido em dezembro de 2006 durante o ensaio clínico de fase III conhecido como ILLUMINATE — que envolvia mais de 15.000 doentes de alto risco —, após a comissão independente de segurança ter detetado um aumento de 60% na taxa de mortalidade no grupo que recebia a associação de torcetrapibe com atorvastatina (82 mortes registadas) face ao grupo de controlo tratado apenas com atorvastatina (51 mortes), além de uma incidência anormalmente elevada de insuficiência cardíaca e acidentes vasculares cerebrais. Investigações farmacológicas subsequentes ao cancelamento do projeto, no qual a Pfizer já havia investido mais de 800 milhões de dólares, demonstraram que o desfecho catastrófico não se devia ao bloqueio da CETP em si, mas sim a efeitos de toxicidade off-target (fora do alvo terapêutico) intrínsecos à estrutura química daquela molécula específica, a qual desencadeava uma subida média da pressão arterial sistólica de 4,6 a 5,4 mmHg e ativava de forma anómala a produção de aldosterona nas glândulas suprarrenais, provocando retenção de sódio e perdas de potássio. Na história da medicina e da farmacogenómica, o caso do torcetrapibe tornou-se um célebre exemplo académico ao comprovar que a otimização radical de um biomarcador de substituição (as análises ao perfil lipídico) não se traduz necessariamente num benefício clínico real ou no aumento da sobrevivência dos indivíduos, embora tenha servido para abrir caminho ao desenho químico de inibidores da CETP de nova geração, como o anacetrapibe e o obicetrapibe, concebidos de forma a evitar os efeitos adversos na tensão arterial e no sistema suprarrenal.
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