miniatura|250px|Gráfico que mostra unha cinética de Michaelis-Menten da relación encima e substrato: un dos parámetros estudados na farmacocinética, na que o substrato é un fármaco. A farmacocinética é a rama da farmacoloxía que estuda os procesos aos que é sometido un fármaco durante o seu paso polo organismo. Trata de dilucidar que lle ocorre a un fármaco desde o momento en que é administrado ata a súa total eliminación do corpo.
Para isto, desenvolvéronse diferentes modelos que simplifican os numerosos procesos que teñen lugar entre o organismo e o fármaco. Aínda que o modelo policompartimental é o máis próximo á realidade, a complicación que supón fixo que os máis usados sexan os modelos monocompartimental e bicompartimental. Desde ese prisma, o estudo detallado das sucesivas etapas polas que pasa o fármaco no organismo, desígnanse co acrónimo LADME, que son as siglas de: Liberación do produto activo, Absorción do produto, Distribución polo organismo, Metabolismo ou inactivación, ao ser recoñecido polo organismo como unha substancia estraña, e Excreción do fármaco ou os residuos que queden do mesmo.
Estas distintas fases, implican a utilización e manexo de conceptos básicos para comprender a dinámica instaurada. Así, as propiedades das substancias que actúan como excipientes, as características das membranas biolóxicas e a forma en que as substancias poden atravesalas, ou as características das reaccións encimáticas que inactivan o fármaco, son de necesario coñecemento para a correcta comprensión da cinética do fármaco.
Todos estes conceptos pódense representar por medio de fórmulas matemáticas que teñen a súa correspondente representación gráfica. Desta maneira pódense saber tanto as características dunha molécula coma a maneira en que se comportará determinado fármaco coñecendo algunhas das súas características básicas. Así, o coñecemento do pKa, a súa biodispoñibilidade ou hidrosolubilidade, orientan sobre a súa capacidade de absorción ou distribución no organismo.
As gráficas resultantes do estudo dun fármaco teñen valor transcendental en aplicacións na industria (cálculos de bioequivalencia no deseño de fármacos xenéricos, por exemplo) ou na aplicación clínica dos conceptos farmacocinéticos. A farmacocinética clínica proporciona abundantes pautas de actuación para o correcto uso dos fármacos, procurando o máximo de efectividade e utilidade para os profesionais da medicina humana e veterinaria.
Modelos farmacocinéticos
O resultado final das transformacións que sofre un fármaco no organismo e as regras que as rexen, depende da suma de múltiples factores habitualmente relacionados entre si. Co obxectivo de simplificar o estudo deseñáronse modelos de funcionamento baseados fundamentalmente na consideración do organismo como formado por compartimentos relacionados entre si. Conceptualmente, a proposta máis simple é a consideración homoxénea do organismo, coa existencia dun só compartimento. Este modelo monocompartimental presupón que as concentracións plasmáticas do fármaco son fiel reflexo das concentracións noutros fluídos ou tecidos, e que a eliminación do fármaco é directamente proporcional aos niveis no organismo do fármaco (cinética de primeiro grao). miniatura|250px|Hipótese do transcurso monocompartimental.
Porén, non sempre estes presupostos recollen cunha fidelidade aproximada o que ocorre realmente no organismo. Por exemplo, non todos os tecidos presentan a mesma irrigación sanguínea, polo que nuns a distribución do fármaco será máis lenta que noutros. Ademais, existen algúns tecidos (como por exemplo o tecido do cerebro) que presentan unha verdadeira barreira que se opón á chegada dos fármacos, que será saltada con maior ou menor facilidade dependendo das características do fármaco. De modo que, mantendo os outros condicionantes de proporcionalidade entre os distintos tecidos e da velocidade de eliminación, o organismo poderíase comportar como dous compartimentos: un ao que podemos chamar compartimento central que presenta unha velocidade de distribución máis elevada e constituído polos órganos e sistemas máis intensamente irrigados e un compartimento periférico constituído polos órganos menos irrigados, quedando algúns tecidos como o cerebro nunha posición variable segundo a facilidade que presente o fármaco para atravesar a barreira que o separa do sangue.
Este modelo bicompartimental será diferente considerando en cal dos compartimentos se produce a eliminación. O máis frecuente é que a eliminación se produza no compartimento central, xa que o fígado e os riles son órganos moi ben irrigados. Porén, pode darse a situación de que a eliminación se realice desde o compartimento periférico ou mesmo desde ambos. Obtemos así polo menos tres variedades de modelo bicompartimental, que malia todo segue sen explicarnos todas as posibilidades que se poden dar.Milo Gibaldi, Donald Perrier. Farmacocinética. Reverté 1982, páx. 1-10. ISBN 84-291-5535-X, 9788429155358
A realidade de que algúns dos encimas responsables do metabolismo poden saturarse, ou da presenza dun mecanismo de eliminación activo independente da concentración do fármaco no plasma, son factores que impiden a aplicación do anterior modelo. Ademais, a situación real é que cada tecido presenta as súas propias características de distribución e que ningunha delas é estritamente lineal. Se chamamos VdF ao volume de distribución do fármaco no organismo e VdT ao volume de distribución do fármaco nun tecido dado, o primeiro virá dado pola ecuación que teña en conta todos os tecidos que actúen de forma diferente, é dicir:
Preséntase así un modelo policompartimental, de numerosas curvas que precisaría complicadas ecuacións para a obtención dunha curva global. De feito, existen complicados programas informáticos para dar resposta a isto. Resposta que de todas formas non é aínda a realidade debido á dificultade previa de encontrar os verdadeiros valores de distribución do fármaco, dado que incluso o propio concepto de volume de distribución é un concepto relativo que ofrece só un reflexo da realidade. Por tanto, a elección do modelo vai depender de cal sexa o que ofrece o menor rango de erro en función do tipo de fármaco implicado.
Modelo monocompartimental
Coñécese como farmacocinética lineal porque ao representarmos graficamente a relación dos distintos factores implicados (dose, concentracións no plasma sanguíneo, eliminación, etcétera) a representación gráfica é unha recta ou unha aproximación a ela. É moi útil para fármacos que se distribúen con rapidez desde o plasma a outros fluídos e tecidos.
O cambio de concentración respecto ao tempo vén dado por que representando lnC fronte ao tempo dá lugar a unha recta.
Modelos policompartimentais
miniatura|200px| Gráficas de absorción e eliminación nun modelo de farmacocinética non lineal.
Ao representarmos graficamente a relación entre os distintos factores, a imaxe resultante é unha curva, polo que é necesario calcular determinadas áreas baixo esa curva para achar os resultados das interrelacións presentadas. Por iso, estes modelos reciben tamén o nome de farmacocinética non lineal, e baséase de forma moi importante na cinética de Michaelis-Menten. Os factores de non linealidade dunha reacción serían, entre outros, os seguintes: Absorción polifásica: a absorción do fármaco segue polo menos dous picos de máxima intensidade, co que mediatiza a linealidade da súa chegada ao plasma. A natureza do fármaco distingue claramente entre tecidos de alta e baixa irrigación. Saturación encimática: en fármacos nos que a súa eliminación é dependente da súa biotransformación, ao aumentar a dose, os encimas responsables do seu metabolismo satúranse e a concentración plasmática do fármaco aumenta desproporcionalmente, polo que a súa depuración deixa de ser constante. Indución ou inhibición encimática: Algúns fármacos teñen a capacidade de inhibir ou estimular o seu propio metabolismo, nunha reacción de retroalimentación. Tal é o caso da fluvoxamina, fluoxetina e fenitoína. Ao administrar maiores doses destes medicamentos, as concentracións plasmáticas de fármaco sen metabolizar aumentan e o tempo medio de eliminación aumenta co tempo. Por esa razón, para fármacos con farmacocinética non lineal, cómpre axustar a posoloxía ou réxime en casos de incrementar a dose. O ril establece mecanismos activos de eliminación para algúns fármacos, independentes dos niveis de concentración plasmática.
Por tanto, a non linealidade pode vir determinada por razóns que afectan toda a secuencia farmacocinética: absorción, distribución, metabolismo e eliminación.
Biodispoñibilidade
A efectos prácticos, defínese a biodispoñibilidade dun fármaco como a fracción do mesmo que alcanza a circulación sistémica do paciente. Ou dito doutro xeito, a porcentaxe de fármaco que aparece en plasma. Desde este prisma, a administración dun fármaco por vía intravenosa presentaría a maior biodispoñibilidade posible, polo que se considera a unidade (ou o 100%). A partir de aquí, a biodispoñibilidade calcúlase comparando a vía de administración a estudar con respecto á vía intravenosa («biodispoñibilidade absoluta») ou a un valor estándar doutras presentacións do fármaco en estudo («biodispoñibilidade relativa»).
Coñecida a biodispoñibilidade dun fármaco, poderemos calcular que modificacións hai que realizar na súa posoloxía para alcanzar os niveis sanguíneos desexados. A biodispoñibilidade é, pois, unha razón matemática individual para cada fármaco que actúa sobre a dose administrada. Por medio da fórmula (en onde De é a dose eficaz, B a biodispoñibilidade e Da a dose administrada) podemos calcular a cantidade de fármaco en plasma que realmente ten capacidade para realizar o seu efecto.
Así, se temos un fármaco cuxa biodispoñibilidade é de 0,8 (ou do 80%) e adminístrase unha dose de 100 mg, a ecuación resolveríase:
De = 0,8 x 100 mg = 80 mg
É dicir, dos 100 mg administrados, son realmente 80 mg os que teñen a capacidade para realizar o seu efecto farmacolóxico.
miniatura|200px|Diferentes formas de comprimidos, os cales supoñen diferentes comportamentos farmacocinéticos despois da súa administración. Este concepto depende doutra serie de factores inherentes a cada fármaco, como son:Michael E. Winter, Mary Anne Koda-Kimple, Lloyd Y. Young, Emilio Pol Yanguas Farmacocinética clínica básica Ediciones Díaz de Santos, 1994 pg 8-14 ISBN 84-7978-147-5, 9788479781477 Forma galénica Forma química Vía de administración Estabilidade Metabolización
Estes conceptos poden cuantificarse matematicamente e á súa vez ser integrados para obter unha ecuación matemática dos mesmos:
,
onde Q sería a constante de pureza do fármaco.
sendo a velocidade de administración do fármaco e a constante que representa a velocidade á que o fármaco absorbido alcanza a circulación sistémica.
Finalmente, pola ecuación de Henderson-Hasselbalch, e sabendo o do fármaco (pH ao cal presenta equilibrio entre as súas moléculas ionizadas e non ionizadas), podemos calcular a cantidade de fármaco non ionizado, e, por tanto, a cantidade de fármaco obxecto de absorción:
Cando dous fármacos teñen a mesma biodispoñibilidade dise que son equivalentes biolóxicos ou bioequivalentes. Este concepto de bioequivalencia é importante porque na actualidade é a vara de medir para a autorización dos medicamentos xenéricos en numerosos países.
O acrónimo LADME
Unha vez que o fármaco entra en contacto co organismo, ocorren varias fases que se coñecen co acrónimo LADME, que significa: Liberación da substancia activa, Absorción de dita substancia por parte do organismo, Distribución polo plasma e os diferentes tecidos, Metabolización, é dicir, inactivación dunha substancia xenobiótica e, finalmente, Excreción ou eliminación da substancia ou dos produtos do seu metabolismo.