La cabergolina es un derivado sintético de la ergolina que actúa como agonista dopaminérgico con alta afinidad por los receptores de dopamina tipo D2 en células lactotropas de la hipófisis y del receptor 5-HT2B de serotonina. Se administra por vía oral y está indicada para disminuir las concentraciones de prolactina en hiperprolactinemia fisiológica o patológica. También está indicado para acromegalia, en combinación con análogos de la somatostatina para normalizar concentraciones de la hormona de crecimiento y factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1).
También se une a los receptores D2 del cuerpo estriado imitando las acciones de la dopamina en el control motor.
Historia La cabergolina fue desarrollada por investigadores de la compañía italiana Farmitalia-Carbo Spa en Milán entre los años 1981 y 1982, quienes experimentaron con alcaloides derivados del ergot. Su desarrollo se basó en la estructura química y las propiedades farmacológicas de un compuesto anterior llamado ergotamina. La ergotamina se deriva de un hongo parásito conocido como Claviceps purpurea, que infecta variedad de hierbas y cereales, especialmente los granos del centeno.
Descripción Derivada del ergot, es un agonista dopaminérgico con acción en receptores tipo D2. Se prescribe en casos de hiperprolactinemia fisiológica para interrumpir la lactancia en pacientes que no puedan o tengan contraindicaciones para alimentar al recién nacido; o patológica, como puede ser la presencia de adenomas hipofisarios secretores de prolactina (micro y macroprolactinomas), hiperprolactinemia idiopática o síndrome de la silla turca vacía asociado con hiperprolactinemia. También está indicada en acromegalia, en combinación con análogos de la somatostatina para disminuir la secreción y producción de la hormona de crecimiento y del factor de crecimiento similar a la insulina Tipo 1 (IGF-1).
Farmacocinética
Vías de administración La cabergolina se administra vía oral y se debe ingerir con alimentos debido a que mejora la tolerancia gástrica.
Absorción La cabergolina se disuelve en el medio ácido del jugo gástrico y la mayor parte de su absorción ocurre en el yeyuno e íleon. Alcanza las máximas concentraciones entre 2 - 3 horas y posteriormente se encuentra niveles en plasma que oscilan entre los 40 y 70 ug/mL.
Distribución Experimentalmente, se estimó que la cabergolina se une a proteínas plasmáticas en un 41 - 42% a concentraciones de 0,1-10 ng/mL. La cabergolina atraviesa la barrera hematoencefálica a través de una combinación de mecanismos como la difusión debido a que es una molécula pequeña y lipofílica, lo que permite el paso a través de la membrana. El paso a través de la BHE permite que pueda tener efectos en la enfermedad de Parkinson
La biodisponibilidad de la cabergolina es desconocida.
Metabolismo y metabolitos La cabergolina se metaboliza en el hígado con una mínima participación de la enzima CYP3A4, la cual hace parte del sistema de enzimas del citocromo P450. Una fracción significativa de la dosis administrada sufre efecto de primer paso.
La principal ruta de biotransformación de la cabergolina se representa mediante la hidrólisis del enlace acilurea, lo cual produce el derivado ácido 8′β-carboxy ergolina, metabolito que durante las primeras 24 horas después de la dosis es encontrado en orina. A partir del metabolismo oxidativo se conduce la pérdida del grupo 3-dimetilaminopropil.
Excreción La vida media de eliminación oscila entre 63 - 68 horas en pacientes sanos y entre 72 - 115 horas en pacientes con hiperprolactinemia.
Se elimina un 2 - 3% de la dosis en orina cómo fármaco sin cambios. Los metabolitos se eliminan en un 72% en heces y el 18% - 22% en orina. Siendo, el 6-alil-8β-carboxi-ergolina el principal metabolito identificado en orina y representa el 4 - 6% de la dosis, además, se han identificado 3 metabolitos adicionales con menor actividad.
Farmacodinámica
Hormona relacionada - Prolactina 396x396px|Mecanismo de acción y efectos de la Cabergolina en las células lactotropas por acción en el receptor dopaminérgico|alt=Mecanismo de acción y efectos de la Cabergolina en las células lactotropas por acción en el receptor dopaminérgico|miniaturadeimagen Factores estimuladores: La succión del lactante es el estímulo fisiológico más potente para la liberación de prolactina y oxitocina mediante una vía nerviosa aferente en médula espinal que inhibe la secreción de dopamina y aumenta la producción de endorfinas lo cual lleva a una disminución en la secreción de dopamina en el hipotálamo, que a su vez disminuye la inhibición de la secreción de prolactina. El estímulo de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) incrementa la sensibilidad de las células lactotropas en hipófisis y disminuye la sensibilidad a la inhibición por la dopamina. El estímulo de receptores opioides genera una supresión de la actividad de las neuronas TIDA dopaminérgicas, lo cual aumenta la secreción de prolactina en hipófisis. La vasopresina (ADH) secretada por los núcleos paraventricular y supraóptico favorecen la secreción de prolactina.
Factores inhibidores La dopamina (catecolamina) secretada por neuronas dopaminérgicas del periventrículo y el núcleo arcuado del hipotálamo a través del tallo hipotálamo - hipófisis representa el principal inhibidor fisiológico de la secreción y síntesis de prolactina al interactuar con receptores de tipo D2 en células lactotropas de la adenohipófisis, lo que desencadena una cascada de señalización que inhibe la entrada de calcio, hiperpolariza la membrana celular y disminuye la secreción de prolactina, además, inhibe la adenilato ciclasa lo cual conduce a la restricción de la expresión del gen de la prolactina.
La prolactina también participa en la regulación de su secreción al actuar sobre el hipotálamo donde estimula la síntesis de dopamina.
La prolactina actúa sobre diferentes tejidos, principalmente en glándulas mamarias dónde se relaciona con su crecimiento y desarrollo, además de iniciar y mantener la secreción durante la lactancia; en ovarios retrasa la ovulación y los ciclos menstruales normales al disminuir la secreción de GnRH desde el hipotálamo, y en testículos las concentraciones plasmáticas o locales disminuyen la testosterona. Una desregulación en la secreción de prolactina que aumenta sus concentraciones plasmáticas tiene implicaciones directas sobre los tejidos mencionados provocando galactorrea, amenorrea, anovulación, y azoospermia, por lo cual la hiperprolactinemia es la causa más frecuente de infertilidad secundaria.
Hormona relacionada - Hormona de crecimiento 396x396px|miniaturadeimagen|Mecanismo de acción y efectos de la Cabergolina en las células somatotropas La hormona de crecimiento (GH) es una hormona peptídica sintetizada por las células somatótropas en la hipófisis anterior, siendo fundamental en la regulación endocrina del crecimiento. Esta hormona tiene una secreción pulsátil y es estimulada por la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) y la grelina. Por otro lado, la secreción de la hormona de crecimiento se encuentra inhibida por la somatostatina, un neuropéptido producido en el hipotálamo y que tiene efecto inhibitorio sobre las células somatótropas de la adenohipófisis.
En pacientes con hipersecreción de hormona de crecimiento (GH) ocasionado por un adenoma hipofisiario se expresan receptores dopaminérgicos, especialmente receptores D2 que cumplen una función inhibitoria sobre la secreción de hormona de crecimiento. Esta inhibición de la secreción de la GH conlleva también a una disminución de las concentraciones del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-1) producido por las células diana de la GH. La función inhibitoria de la dopamina a través del receptor D2 sobre la secreción de hormona de crecimiento se ve complementada por la somatostatina, llegando a formar heterodímeros entre este receptor dopaminérgico y el receptor tipo 5 de somatostatina (SSTR5) que crean un receptor nuevo con una actividad funcional mejorada.
La hormona de crecimiento actúa sobre diferentes tejidos, especialmente sobre el músculo, tejido adiposo, hígado y huesos. Tiene efectos metabólicos como estimular la lipólisis, inhibir la captación de glucosa en el músculo y estimular la gluconeogénesis en hígado. Por otro lado, promueve el crecimiento tisular a través de la producción la IGF-1 a nivel periférico regulando los procesos de crecimiento y de composición corporal. Un exceso en la secreción de hormona de crecimiento durante la infancia genera gigantismo, una deficiencia de esta hormona durante la infancia conlleva a un enanismo hipofisario.
Por otro lado, un exceso de hormona de crecimiento después de la pubertad produce acromegalia, síndrome que ocurre la mayoría de veces por un adenoma hipofisiario de células somatótropas secretoras de hormona de crecimiento. Los individuos con esta enfermedad presentan rasgos faciales típicos (frente, nariz y mejillas prominentes, labios gruesos, dientes muy separados y macroglosia), organomegalia y riesgo aumentado de enfermedades asociados a un exceso de hormona de crecimiento como por ejemplo hipertensión arterial, hipertrofia ventricular, falla cardíaca, apena obstructiva del sueño, cáncer de colon, diabetes mellitus tipo II, resistencia a la insulina y oligomenorrea, entre otros.
Mecanismo de acción La cabergolina, al ser agonista directo del receptor D2 en las células lactotropas, inhibe la adenil ciclasa, lo cual disminuye las concentraciones de AMPc intracelular asociado con la disminución de la excitabilidad celular. Inhibe la fosfolipasa C que impide la liberación de Calcio (dependiente de IP3 de los depósitos intracelulares) y aumenta la conductancia de canales de potasio. La inhibición de la fosfolipasa C disminuye a su vez el diacilglicerol (DAG) el cual disminuye la actividad de proteína kinasa C, que mediante los efectos sobre AMPc y Calcio tiene la capacidad de modular los niveles de mRNA de la prolactina y la hormona de crecimiento.
Efectos farmacológicos
Interacciones +Fármacos que interactúan con CabergolinaFármacosResultados de la interacciónAgonistas parciales del receptor D2 (Aripripazol, Brexpiprazol Cariprazina)Farmacodinámica: genera un antagonismo competitivo entre esta clase de fármacos, por lo tanto va a disminuir el efecto terapéutico.Simpaticomiméticos (isometepteno mucato y fenilpropanolamina)Farmacodinámica: genera una sinergia entre estos fármacos y la cabergolina. Hay reportes aislados de poderse generar hipertensión severa con dolores de cabeza entre simpaticomiméticos y agonistas D2 (bromocriptina y cabergolina).Antagonistas del receptor D2 (Metoclopramida)Farmacodinámica: genera un antagonismo competitivo entre estos fármacos. La metoclopramida puede disminuir los efectos de la cabergolina.
Uso clínico
Indicación Se considera como tratamiento de elección para hiperprolactinemia y cuando se busca disminuir la galactorrea, la disfunción gonadal y el efecto masa cuando hay tumor, de forma que se controla a los pacientes sintomáticamente y puede disminuir los tamaños de los adenomas en el 90% de los casos.
La cabergolina ha sido empleada en ensayos clínicos como monoterapia en acromegalia, llegando a normalizar las concentraciones de IGF-1 y de conseguir concentraciones inferiores a 2.5 ng/ml de hormona de crecimiento. La cabergolina como monoterapia para la acromegalia se recomienda en pacientes con concentraciones al límite o moderadamente incrementadas de IGF-1 (<1.5 X la concentración máxima normal de IGF-1). La cabergolina es mayormente empleada en combinación con análogos de la somatostatina como lanreotida y Ocreotida Cuando se evidencia resistencia a estos medicamentos o falla terapéutica con los análogos de la somatostatina para normalizar niveles de IGF-1.
.
Efectos adversos