La ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1) es un trastorno autosómico dominante poco común que, al igual que otras ataxias espinocerebelosas, se caracteriza por síntomas neurológicos que incluyen disartria, sacadas hipermétricas y ataxia de la marcha y la postura. Esta disfunción cerebelosa es progresiva y permanente. La primera aparición de los síntomas suele ser entre los 30 y los 40 años de edad, aunque puede producirse una aparición juvenil. La muerte generalmente ocurre dentro de los 10 a 30 años posteriores al inicio.
La SCA1 generalmente se hereda de los padres de manera autosómica dominante; los hijos de una persona con la enfermedad tienen un 50% de posibilidades de heredarla ellos mismos y, en algunos casos, pueden ocurrir nuevas mutaciones. Es causada por un número expandido de repeticiones de trinucleótidos en el tracto de poliglutamina del gen ATXN1, que codifica la proteína ataxina 1. Esta expansión da como resultado un número mayor de lo normal de repeticiones de la secuencia de nucleótidos citosina, adenina, guanina o CAG, en el gen, lo que, a su vez, da como resultado un número mayor de lo normal de residuos de aminoácidos de glutamina consecutivos en la proteína. Esta proteína mutante causa degradación en ciertos tipos de neuronas, como las neuronas de Purkinje, que son comunes en el cerebelo, la médula espinal y partes relacionadas del cerebro. Aunque el mecanismo no se comprende completamente, se sospecha que los cambios en las interacciones entre la ataxina 1 y otras proteínas dan como resultado una ganancia tóxica de función.
La mutación se puede detectar antes o después de la aparición de los síntomas mediante pruebas genéticas. Actualmente, no se conoce una cura para la SCA1, por lo que el tratamiento de la enfermedad se centra principalmente en el manejo de los síntomas para mantener la calidad de vida, centrándose en la fisioterapia para volver a entrenar y reemplazar las funciones perdidas. La investigación para desarrollar tratamientos está en curso y, además del tratamiento farmacéutico convencional, SCA1 ha sido objeto de investigación sobre opciones de tratamiento más avanzadas, como la terapia génica y la terapia con células madre. En todo el mundo, se estima que de 1 a 2 personas de cada 100.000 padecen ataxia espinocerebelosa tipo 1.; sin embargo, la prevalencia varía entre poblaciones y, a menudo, está relacionada con el efecto fundador.
La ataxia como síntoma se conoce desde mediados del siglo XIX y el grupo heterogéneo de enfermedades ahora conocidas como ataxias espinocerebelosas fue objeto de una extensa investigación en la última parte de ese siglo. Los avances en genética molecular en el siglo XX permitieron identificar distintas causas de estas enfermedades. A principios de la década de 1990, el gen que causaba SCA1 se localizó en el complejo de antígeno leucocitario humano en el cromosoma 6 y, en 1993, se identificó la ataxina 1 como el gen causante. Fue el primer gen causante de ataxia espinocerebelosa localizado e identificado.
Señales y síntomas La ataxia se refiere a la falta de movimientos musculares coordinados que incluyen anomalías en la marcha y es el signo cerebeloso que tipifica todos los tipos de ataxia espinocerebelosa (SCA), aunque las personas con SCA1 también desarrollan signos piramidales y bulbares a medida que avanza la enfermedad. La edad promedio de inicio es entre los 30 y los 40 años, aunque existen excepciones. Desde los primeros síntomas, la duración suele oscilar entre una y tres décadas, donde el inicio más temprano se correlaciona con una progresión más rápida.
La ataxia espinocerebelosa 1, como otras SCA, a menudo causa disartria, un trastorno motor del habla que a menudo se manifiesta como dificultad para pronunciar palabras; nistagmo patológico, un trastorno en el que los ojos se desvían involuntariamente afectando la visión; y problemas de marcha y equilibrio. La SCA1 también se presenta comúnmente con disfagia, un trastorno de la deglución que puede causar asfixia al comer y beber; y sacadas hipermétricas, donde el ojo tiende a moverse más rápido o más allá de lo previsto a medida que rastrea un objeto o se mueve de un foco a otro. A medida que avanza la enfermedad, pueden aparecer síntomas neurológicos más graves, como dismetría, donde los movimientos de las extremidades superan constantemente la posición deseada; disdiadococinesia, donde los movimientos corporales repetidos se descoordinan; o hipotonía, donde los músculos se atrofian. Si bien aparecen nuevos síntomas a medida que progresa la SCA1, el nistagmo puede desaparecer a medida que disminuyen los movimientos oculares y las sacadas. En última instancia, la muerte puede deberse a la pérdida de las funciones bulbares, pero las complicaciones de los síntomas, como la neumonía por problemas para tragar o los traumatismos por caídas, también pueden ser fatales. La gravedad y el fenotipo exacto de estos síntomas pueden variar entre los tipos de SCA. La disartria SCA 1 puede variar en gravedad según la tarea y, a menudo, se asocia con una vocalización más forzada, estrangulada o de sonido áspero que la de otros trastornos.
Debido a la variación significativa entre los casos de SCA1, los signos y síntomas típicos pueden aparecer junto con síntomas más sutiles o raros. La maculopatía se ha informado en casos raros y puede estar relacionada con los efectos de la mutación en el locus ATXN1 en genes en loci vecinos. Se han informado distonías específicas de la tarea en casos individuales, a menudo en forma de calambres del escritor o distonía cervical.
Los ASC también se pueden detectar antes de una atrofia grave con técnicas electrofisiológicas, utilizando electrodos en el cuero cabelludo para detectar cambios en el potencial eléctrico dentro del cerebro en respuesta a sensaciones o movimientos. Las personas con SCA1 a menudo exhiben un potencial evocado auditivo anormal del tronco encefálico, incluida una latencia prolongada y formas de onda ausentes o mal definidas, y un estudio informó que el 73,3% de los sujetos de prueba exhibieron anomalías. El mismo estudio también encontró anomalías en el potencial evocado visual y el potencial evocado somatosensorial medio en algunas personas con SCA1. Estos resultados fueron similares a los exhibidos en otros SCAs y las diferencias entre los SCAs no fueron estadísticamente significativas, por lo que las técnicas electrofisiológicas no pueden reemplazar las pruebas genéticas para diagnósticos específicos de SCAs.
Todos los SCA causan atrofia en varios tejidos neurales que son detectables mediante imágenes por resonancia magnética, tomografía computarizada u otras técnicas de imagen. En SCA1, a veces se puede detectar cierta degradación en la materia gris del cerebelo y el tronco encefálico en individuos presintomáticos con la expansión en ATXN1. Normalmente, la pérdida de materia gris se puede observar en los vermis cerebelosos en todos los lóbulos del cerebelo y en las porciones paramedianas de ambos hemisferios. La pérdida de sustancia blanca también se puede observar en los pedúnculos cerebelosos medios. La pérdida de volumen se puede correlacionar con la gravedad y la duración.
Se estima que el 77% de los casos de enfermedad cerebelosa progresiva tienen uno o más trastornos de salud mental, y el 19% presentan trastornos cognitivos. Estas estimaciones son consistentemente más altas que la porción con trastornos de salud mental en la población general, pero aún siguen otros patrones generales, como las correlaciones entre la frecuencia de depresión y el sexo o la edad. No está claro si la depresión puede estar relacionada causalmente con la degeneración cerebelosa; un estudio informa datos consistentes con que la depresión es principalmente una respuesta a la discapacidad, no un síntoma de la misma, mientras que otro informa evidencia de que la depresión puede tener un vínculo causal; la prevalencia de depresión varía de manera diferente entre los tipos de SCA que la tasa de progresión de la discapacidad.
Genética miniaturadeimagen|290x290px|Un pedigrí que muestra un patrón de herencia autosómico dominante como se esperaba en familias con SCA1. Independientemente del género u otros rasgos, la probabilidad de que cada descendencia herede el gen afectado es del 50%. La ataxia espinocerebelosa tipo 1 es causada por una mutación en el gen ATXN1. Esta mutación se transmite a través de un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que la enfermedad no se salta generaciones; al menos uno de los padres debe tener la enfermedad para que los hijos la hereden, y las probabilidades de que un niño determinado herede SCA 1, independientemente del género u otros fenotipos, son del 50% si el padre afectado es heterocigoto. El gen ATXN1 en el cromosoma 6 codifica la proteína ataxina 1, que se usa en las vías de señalización y la regulación génica, y se expresa fuertemente en las neuronas de Purkinje. La región codificante de la Ataxina 1 (6p22.3) contiene un tracto de poliglutamina de longitud variable. La SCA1 está presente en individuos en los que la región en al menos una copia del cromosoma 6 contiene 39 o más repeticiones continuas de glutamina, en las que más repeticiones se correlacionan con un inicio más temprano y una progresión más rápida. Las interrupciones de histidina en el tracto de poliglutamina pueden mitigar o prevenir SCA1.
Se sabe que SCA1 exhibe anticipación genética, donde una generación con la enfermedad puede exhibir un inicio más temprano y una progresión más rápida que la generación anterior. Esto generalmente es causado por expansiones en el tracto de poliglutamina entre generaciones y es más común en casos de herencia patrilineal. Esta herencia no mendeliana es similar a la observada en la enfermedad de Huntington y se cree que es causada por diferencias en varios mecanismos en la producción de gametos entre los sexos que dan como resultado un aumento del mosaicismo en la línea germinal masculina. El ADN con repeticiones CAG es propenso a formar estructuras secundarias, incluidos bucles en horquilla y bucles R, que pueden provocar mutaciones y mosaicismo si fallan los mecanismos de reparación del ADN. Estas estructuras secundarias causan mosaicismo somático al retrasar la ADN polimerasa en fragmentos de Okazaki y al alterar la reparación de desajustes del ADN, la reparación de escisión de bases, la reparación de escisión de nucleótidos y los mecanismos de reparación de roturas bicatenarias. El mecanismo de las expansiones de la línea germinal no se comprende bien, pero se cree que solo las vías de reparación de desajustes afectan la inestabilidad de la línea germinal y la proteína de reparación MSH2 se ha relacionado con expansiones en gametos masculinos en modelos de ratones.
Fisiopatología La ataxina 1 normal está íntimamente involucrada en varias vías de señalización, en la ubiquitinación de proteínas, el metabolismo del ARN, la regulación de la transcripción, la transformación de proteínas y la estabilización de proteínas, entre otras interacciones, forma un complejo de transcripción con el factor α de transcripción del receptor nuclear huérfano relacionado con retinoides (RORa) luego de interacciones con un activador, la histona acetiltransferasa KAT5, a veces denominado TIP60, y está en la señalización mediada por el receptor metabotrópico de glutamato 1 (mGluR1). El modelado de reconocimiento resonante de la proteína ataxina 1 ha mostrado posibles sitios de unión para el represor de transcripción independiente del factor de crecimiento 1 (Gfi-1). Las predicciones de este modelo computacional revelan una interacción que podría desempeñar un papel en la patología SCA1, porque se sabe que la proteína Gfi - 1 causa la degradación selectiva de las células de Purkinje. Es la amplia participación de la ataxina 1 en muchas funciones diferentes lo que dificulta la comprensión de la fisiopatología bioquímica de su forma mutante para identificarla y comprenderla.