La quimiorrepulsión es el movimiento direccional de una célula para alejarse de una sustancia. De las dos variedades direccionales de la quimiotaxis, la quimioatracción se ha estudiado en mucha mayor medida. Sólo recientemente se han dilucidado los componentes clave de la vía quimiorrepulsiva.Vianello, F., E. Righi, et al. (2010). Methods for Quantitation of Leukocyte Chemotaxis and Fugetaxis. T-Cell Trafficking. F. M. Marelli-Berg and S. Nourshargh, Humana Press. 616: 115-124. Todavía se está investigando el mecanismo exacto y sus componentes se están estudiando como posibles candidatos para inmunoterapias.IMMUNOLOGY - CHAPTER ONE > INNATE (NON-SPECIFIC) IMMUNITY Gene Mayer, Ph.D. Immunology Section of Microbiology and Immunology On-line. University of South Carolina. Glosario de migración celular • Quimiotaxis Respuesta celular a una sustancia ambiental con un movimiento direccional. • Quimiocinesis Respuesta celular a una sustancia ambiental con un movimiento aleatorio no vectorial. • Quimioatracción Movimiento celular direccional hacia una sustancia • Quimiopulsión Movimiento celular direccional alejándose de una sustancia • Quimiocinas Proteínas de señalización celular secretadas capaces de inducir la quimiotaxis en las células cercanas. • Inmunorepulsión El movimiento activo de las células inmunes lejos de una sustancia
Historia y etimología izquierda|miniaturadeimagen| Los neutrófilos son repelidos por un agente quimiocinético El mecanismo de la quimiorrepulsión de las células inmunitarias fue reconocido por primera vez por investigadores médicos del Hospital General de Massachusetts en Boston a principios de 2002.Vianello, F., E. Righi, et al. (2010). Methods for Quantitation of Leukocyte Chemotaxis and Fugetaxis. T-Cell Trafficking. F. M. Marelli-Berg and S. Nourshargh, Humana Press. 616: 115-124. El fenómeno se denominó originalmente " quimiotaxis inversa" y más tarde "fugetaxis" (derivado de las palabras latinas fugere, huir de; y taxis, movimiento). Durante un tiempo, las palabras se usaron indistintamente antes de ser reemplazadas casi exclusivamente por "quimiorrepulsión". Si bien la "quimiorrepulsión" se aplica a todos los tipos de células, el término "inmunorepulsión" está cobrando impulso como un término más específico que solo se aplica a los tipos de células sanguíneas hematopoyéticas que participan en las respuestas inmunitarias. Los diferentes tipos de células a los que se podría aplicar potencialmente el término "inmunorrepulsión" incluyen: células de linaje mieloide (monocitos, macrófagos, neutrófilos, basófilos, eosinófilos, eritrocitos, plaquetas, células dendríticas ) y células de linaje linfoide (linfocito T, Linfocito B, Célula NK).
Papel en los procesos fisiológicos La quimiorrepulsión de las células inmunitarias se postuló a priori basándose en el comportamiento migratorio establecido de las células evidenciado en varios procesos fisiológicos naturales: el desarrollo del Sistema nervioso central el establecimiento de sitios inmunoprivilegiados y la emigración tímica.
Desarrollo del sistema nervioso central Durante el desarrollo del Sistema Nervioso Central, los agentes quimiocinéticos influyen en la localización de las células neuronales atrayendo o repeliendo el axón en crecimiento. Este mecanismo de bidireccionalidad dependiente del contexto constituye un valioso modelo de quimiorrepulsión que puede estudiarse in vivo. Además, cada vez hay más pruebas de que la quimiorrepulsión es probablemente un mecanismo clave implicado en la regulación de la motilidad de los leucocitos. Muchos de los quimiorrepelentes que afectan a la migración de las células neuronales, como las netrinas, las semaforinas, los ligandos de hendidura y las efrinas, han sido implicados recientemente en la motilidad de las células inmunitarias. Por ejemplo, también se ha demostrado que la proteína Slit, que media la quimiorrepulsión axonal, inhibe la migración dirigida de leucocitos en respuesta a quimioatrayentes. Otros factores también podrían ejercer efectos quimiorrepulsivos sobre las células inmunitarias, y estos efectos inhibidores podrían estar regulados por el microentorno tisular.
Sitios inmunes privilegiados Ciertos tejidos corporales son capaces de tolerar antígenos sin que se produzca una respuesta inmunitaria inflamatoria. Se cree que el privilegio inmunitario es una adaptación evolutiva para proteger los órganos sensoriales y las estructuras reproductivas más vitales que, de otro modo, se verían gravemente perjudicados durante una respuesta inflamatoria. Aunque estos lugares suelen estar físicamente aislados o segregados del acceso de las células inmunitarias, existen algunas características funcionalmente significativas de dichos entornos que son únicas y que podrían reproducirse para mantener a las células inmunitarias alejadas de las zonas objetivo. Entre los lugares inmunológicamente privilegiados conocidos se encuentran:
Cerebro y sistema nervioso central Ojos Placenta y feto Testículos
Las características que son particulares de los sitios inmunes privilegiados deben considerarse seriamente cuando se investigan candidatos para la terapia de inmunorrepulsión. Estas características incluyen:
Baja expresión de moléculas clásicas Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) Clase IA. Expresión de moléculas inmunorreguladoras MHC Clase IB no clásicas. Aumento de la expresión de moléculas de superficie que inhiben la activación del complemento. Producción local de citocinas inmunosupresoras, como TGF-β Presencia de neuropéptidos. Expresión del ligando Fas que controla la entrada de células linfoides que expresan Fas.
Emigración tímica Las células T son uno de los componentes más críticos del sistema inmunitario adaptativo debido a su capacidad para continuar desarrollándose después de la activación. Para prevenir la instigación prematura, es necesario que las células T maduren en un ambiente completamente aislado de cualquier factor potencialmente activador (antígenos, citocinas, esteroides, antagonistas de los receptores, moléculas de adhesión, etc.). Como resultado, las células T se forman en la médula ósea y posteriormente migran a la corteza del timo donde pueden madurar en un ambiente libre de antígenos. El timo apoya la diferenciación de múltiples subconjuntos distintos de células T que desempeñan funciones únicas en el sistema inmunitario. Por ejemplo, las células T auxiliares, T citotóxicas, T de memoria y T supresoras se desarrollan en el timo y deben abandonarlo para realizar sus funciones en otras partes del cuerpo durante una respuesta inmunitaria. Modelos in vitro del sistema de linfopoyesis T han revelado que la emigración de células T maduras se produce como resultado de la inmunorepulsión de un agente quimiocinético generado dentro del órgano tímico a través de un receptor acoplado a proteínas G
Papel en los procesos patológicos
Evasión inmunitaria vírica y bacteriana Los patógenos han desarrollado varias estrategias de evasión para frustrar la movilización de células inmunes del huésped, algunas de las cuales son relevantes para la inmunorepulsión. Por ejemplo, algunos microbios buscan activamente e infectan tejidos inmunoprivilegiados donde la respuesta inmunológica no está activa. Otros producen proteínas inmunomoduladoras que interfieren con la respuesta normal del sistema inmunitario del huésped. Estas proteínas funcionan modulando elementos del huésped:
Sistema del complemento y respuesta inflamatoria Red de citoquinas Vía de procesamiento y presentación de antígenos
Históricamente, los sitios activos de las proteínas inmunomoduladoras han sugerido objetivos relevantes para las inmunoterapias convencionales. En el paradigma actual, estos objetivos también albergan potencial para terapias de inmunorrepulsión innovadoras.
Evasión inmune al cáncer Las células cancerosas aprovechan la quimiorrepulsión de las células inmunitarias para eludir su reconocimiento y destrucción. Sin una respuesta inmunitaria específica, las células cancerosas pueden proliferar e incluso metastatizar. Se han realizado estudios para investigar qué quimiocinas segregan los tumores que les permiten eludir la respuesta con tanta diligencia. Un estudio demostró que la elevada expresión de SDF-1 era responsable de la regulación a la baja de las moléculas MHC de clase I, lo que interfiere significativamente en el reconocimiento del antígeno tumoral. Otras investigaciones sobre la elevada actividad del SDF-1 indican que los tumores acaban estableciendo un lugar inmune privilegiado mediante la repulsión de los linfocitos específicos del tumor.
Las quimiocinas cancerosas potencialmente clínicamente relevantes incluyen:
IL-8: se ha encontrado que muchos cánceres producen y expresan IL-8. La unión de IL-8 a los receptores CXCR1 y CXCR2 se ha asociado con el establecimiento del tumor. SDF-1: otros tipos de cáncer expresan altos niveles de SDF-1, que estimula el crecimiento tumoral e interrumpe el tráfico normal de células inmunitarias.
Relevancia farmacológica
Inflamación izquierda|miniaturadeimagen| Los neutrófilos son constituyentes críticos del sistema inmunitario innato La inflamación es una de las primeras respuestas del sistema inmunitario a una infección o irritación. La respuesta es estimulada por factores químicos liberados por las células lesionadas. Estos factores químicos inducen todos los síntomas inflamatorios asociados al sensibilizar los receptores del dolor, provocando la vasodilatación de los vasos sanguíneos en el lugar y atrayendo fagocitos.Stvrtinová, Viera; Ján Jakubovský and Ivan Hulín (1995), "Inflammation and Fever from Pathophysiology: Principles of Disease",Computing Centre, Slovak Academy of Sciences: Academic Electronic Press
Los neutrófilos son los primeros en aparecer, activando otras partes del sistema inmunitario al liberar factores para convocar a otros leucocitos y linfocitos. Otros leucocitos innatos incluyen células asesinas naturales, mastocitos, eosinófilos, basófilos, macrófagos y células dendríticas. Estas células funcionan en conjunto identificando y eliminando patógenos que podrían causar infección.Stvrtinová, Viera; Ján Jakubovský and Ivan Hulín (1995), "Inflammation and Fever from Pathophysiology: Principles of Disease",Computing Centre, Slovak Academy of Sciences: Academic Electronic Press
Como primeros respondedores, las células inmunitarias innatas no pueden permitirse ser específicas y deben responder a las sustancias extrañas de forma genérica.Alberts, Bruce; Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, and Peter Walters (2002), "Molecular Biology of the Cell; Fourth Edition. New York and London: Garland Science", "". Los neutrófilos, por ejemplo, contienen sustancias tóxicas en sus gránulos que matan o impiden la expansión de los patógenos. Las células atacan a los patógenos liberando fuertes agentes oxidantes, como peróxido de hidrógeno, radicales libres de oxígeno e hipoclorito.Stvrtinová, Viera; Ján Jakubovský and Ivan Hulín (1995), "Inflammation and Fever from Pathophysiology: Principles of Disease",Computing Centre, Slovak Academy of Sciences: Academic Electronic Press Aunque el ataque es eficaz contra bacterias y hongos, la respuesta puede infligir inadvertidamente graves daños al tejido circundante del huésped. La desregulación de las células inmunitarias innatas desempeña un papel clave en la promulgación de estados inflamatorios.
La quimiorrepulsión se está explorando actualmente como una terapia practicable para la prevención o resolución de respuestas inflamatorias no deseadas. Un quimiorrepelente funciona mediante la transmisión de señales químicas a las células inmunitarias que les indican que abandonen o se mantengan alejadas de un área o tejido objetivo para restaurar el tejido a un estado normal.
Rechazos de injertos