thumb|250px|Las citocromo P450 oxidasas son enzimas muy relevantes en el metabolismo xenobiótico.
El metabolismo de fármacos es la descomposición metabólica de sustancias farmacéuticas o xenobióticos por parte de organismos vivos, generalmente a través de sistemas enzimáticos especializados. De forma más general, el metabolismo xenobiótico es el conjunto de vías metabólicas que modifican la estructura química de los xenobióticos, que son compuestos extraños a la bioquímica normal de un organismo, como cualquier medicamento o veneno.
Las reacciones de estas vías son de gran interés para la farmacología y la medicina. Por ejemplo, la tasa de metabolismo determina la duración e intensidad de la acción farmacológica de un medicamento. También afecta a la resistencia a múltiples fármacos en enfermedades infecciosas y a tratamientos de quimioterapia. Además, las acciones de algunos fármacos como sustratos o inhibidores de enzimas involucradas en el metabolismo de xenobióticos son una causa común de interacciones farmacológicas peligrosas.
También son importantes en ciencias ambientales, ya que el metabolismo xenobiótico de los microorganismos determina si un contaminante se degradará durante la biorremediación o si persistirá en el medio ambiente. Las enzimas del metabolismo de los xenobióticos, particularmente las glutatión S-transferasas (GST), también son importantes en la agricultura, ya que pueden producir resistencia a los pesticidas y herbicidas.
Barreras de permeabilidad y desintoxicación
Los compuestos exactos a los que está expuesto un organismo son en gran medida impredecibles y pueden diferir con el tiempo. Para abordar este problema, las soluciones que se han dado con el tiempo han evolucionado en una combinación planificada de barreras físicas y sistemas enzimáticos de baja especificidad.
Todos los organismos usan membranas celulares como barreras de permeabilidad hidrófobas para controlar el acceso a su entorno interno. Los compuestos polares no pueden difundirse a través de estas, y la absorción de las moléculas útiles está mediada por proteínas de transporte que seleccionan específicamente sustratos de la mezcla extracelular. Esta absorción selectiva significa que la mayoría de las moléculas hidrófilas no pueden entrar en las células, ya que no son reconocidas por ningún transportador específico. Por el contrario, la difusión de compuestos hidrófobos a través de estas barreras no se puede controlar, y por tanto, los organismos no pueden excluir los xenobióticos liposolubles utilizando barreras de membrana.
Sin embargo, la existencia de una barrera de permeabilidad significa que los organismos fueron capaces de desarrollar sistemas de desintoxicación que explotan la hidrofobicidad común a los xenobióticos permeables a la membrana. Por lo tanto, estos sistemas resuelven el problema de la especificidad poseyendo especificidades de sustrato tan amplias que metabolizan casi cualquier compuesto no polar. Los metabolitos útiles se excluyen ya que son polares, y en general contienen uno o más grupos cargados.
La desintoxicación de los subproductos reactivos del metabolismo normal no puede ser lograda por los sistemas descritos anteriormente, porque estas especies se derivan de componentes celulares normales y generalmente comparten sus características polares. Sin embargo, dado que estos compuestos son pocos en número, las enzimas específicas pueden reconocerlos y eliminarlos. Ejemplos de estos sistemas específicos de desintoxicación son el sistema de glioxalasa, que elimina el aldehído metilglioxal reactivo, y los diversos sistemas antioxidantes que eliminan especies reactivas de oxígeno.
Fases de desintoxicación
thumb|350px|Fases I y II del metabolismo de un xenobiótico lipofílico. El metabolismo de los xenobióticos a menudo se divide en tres fases: modificación, conjugación y excreción. Estas reacciones actúan de manera coordinada para desintoxicar los xenobióticos y eliminarlos de las células.
Fase I: Modificación
En la fase I, una variedad de enzimas actúan para introducir grupos reactivos y polares en sus sustratos. Una de las modificaciones más comunes es la hidroxilación catalizada por el sistema oxidasa de función mixta dependiente del citocromo P450. Estos complejos enzimáticos actúan para incorporar un átomo de oxígeno en los hidrocarburos no activados, lo que puede resultar en la introducción de grupos hidroxilo o en la desalquilación N, O y S de sustratos. El mecanismo de reacción de las oxidasas P-450 procede a través de la reducción del oxígeno unido al citocromo y la generación de una especie de oxiferrilo altamente reactiva, de acuerdo con el siguiente esquema:
O2 + NADPH + H+ + RH → NADP+ + H2O + ROH
Las reacciones de fase I (también llamadas reacciones no sintéticas) pueden ocurrir por oxidación, Redox, hidrólisis, ciclación, desciclación y adición de oxígeno o eliminación de hidrógeno, llevadas a cabo mediante oxidasas de función mixta, a menudo en el hígado. Estas reacciones oxidativas suelen involucrar una monooxigenasa de citocromo P450 (abreviada CYP), NADPH y oxígeno. Las clases de medicamentos farmacéuticos que utilizan este método para su metabolismo incluyen fenotiazinas, paracetamol y esteroides. Si los metabolitos de las reacciones de fase I son lo suficientemente polares, pueden excretarse fácilmente en este punto. Sin embargo, muchos productos de fase I no se eliminan rápidamente y sufren una reacción posterior en la que un sustratoendógeno se combina con el grupo funcional recién incorporado para formar un conjugado altamente polar.
Una oxidación común de fase I implica la conversión de un enlace C-H en uno C-OH. Esta reacción a veces convierte un compuesto farmacológicamente inactivo (un profármaco) en uno farmacológicamente activo. Del mismo modo, la Fase I puede convertir una molécula no tóxica en una venenosa (toxificación). La hidrólisis simple en el estómago es normalmente una reacción inocua, sin embargo, hay excepciones: por ejemplo, el metabolismo de fase I convierte el acetonitrilo en HOCH2CN, que se disocia rápidamente en formaldehído y cianuro de hidrógeno.
El metabolismo de fase I de los candidatos a medicamentos se puede simular en un laboratorio utilizando catalizadores no enzimáticos. Este ejemplo de una reacción biomimética tiende a dar productos que a menudo contienen los metabolitos de Fase I. Por ejemplo, el metabolito principal de la trimebutina, la desmetiltrimebutina (nor-trimebutina), se puede producir de manera eficiente mediante la oxidación in vitro del fármaco disponible comercialmente. La hidroxilación de un grupo N-metilo conduce a la expulsión de una molécula de formaldehído, mientras que la oxidación de los grupos O-metilo tiene lugar en menor medida.
Oxidación
Monooxigenasa de Citocromo P450 Monooxigenasa que contiene flavina Alcohol deshidrogenasa y Aldehído deshidrogenasa Monoamino oxidasa Co-oxidación por Peroxidasas
Reducción
Citocromo P450 reductasa
La citocromo P450 reductasa, también conocida como NADPH:ferrihemoproteína oxidorreductasa, NADPH:hemoproteína oxidorreductasa, NADPH:P450 oxidorreductasa, P450 reductasa, POR, RCP, CYPOR, es una enzima unida a membrana necesaria para la transferencia de electrones al citocromo P450 en el microsoma de la célula eucariota desde una enzima que contiene FAD y FMN NADPH:citocromo P450 reductasa. El esquema general del flujo de electrones en el sistema POR/P450 es:
NADPH → FAD → FMN → P450 → O2
Citocromo P450 reducido (ferroso)
Durante las reacciones de reducción, una sustancia química puede entrar en ciclos inútiles, en el que gana un electrón de radicales libres, y luego lo pierde rápidamente por oxígeno (para formar un anión superóxido).
Hidrólisis
Esterasas y amidasas Epóxido hidrolasa
Fase II: Conjugación
En reacciones posteriores de fase II, estos metabolitos xenobióticos activados son conjugados con especies cargadas como glutatión (GSH), sulfato, glicina o ácido glucurónico. Los lugares donde se producen reacciones de conjugación en los medicamentos incluyen los grupos carboxilo (-COOH), hidroxilo (-OH), amino (NH2) y tiol (-SH). Los productos de las reacciones de conjugación aumentan el peso molecular y tienden a ser menos activos que sus sustratos, a diferencia de las reacciones de fase I que a menudo producen metabolitos activos. La adición de grandes grupos aniónicos (como GSH) desintoxica los electrófilos reactivos y produce más metabolitos polares que no pueden difundirse a través de las membranas y, por lo tanto, pueden ser transportados activamente.
Estas reacciones son catalizadas por un gran grupo de transferasas de amplia especificidad, que, en combinación, pueden metabolizar casi cualquier compuesto hidrófobo que contenga grupos nucleofílicos o electrofílicos. Una de las clases más importantes de este grupo es la de la glutatión S-transferasas (GST).
Mecanismo Enzima involucrada Cofactor Ubicación Referencia Metilación Metiltransferasa S-adenosil metionina Hígado, riñón, pulmón, SNC Sulfatación Sulfotransferasas 3'-Fosfoadenosina-5'-fosfosulfato Hígado, riñón, intestino Acetilación N-acetiltransferasas Ácido biliar-CoA: aminoácido N-aciltransferasas Coenzima acetil A Hígado, pulmón, bazo, mucosa gástrica, glóbulos rojos, linfocitos Glucuronidación Glucuroniltransferasas Ácido glucurónico difosfato de uridina Hígado, riñón, intestino, pulmón, piel, próstata, cerebro Conjugación de Glutatión Glutatión S-transferasas Glutatión Hígado, riñón Conjugación de glicina Proceso en dos pasos: XM-ligasa (forma un xenobiótico acil-CoA) Glicina N-aciltransferasa (forma el conjugado de glicina) Glicina Hígado, riñón
Fase III: Modificaciones adicionales y excreción
Tras las reacciones de fase II, los conjugados xenobióticos pueden metabolizarse aún más. Un ejemplo común es el procesamiento de conjugados de glutatión a conjugados de acetilcisteína (ácido mercapúrico). Como último paso, el residuo de cisteína en el conjugado es acetilado.
Los conjugados y sus metabolitos se pueden excretar de las células en la fase III de su metabolismo, con los grupos aniónicos actuando como marcadores de afinidad para una variedad de transportadores de membrana de la familia de la Glucoproteína-P. Estas proteínas son miembros de la familia de los transportadores ABC y pueden catalizar el transporte dependiente del ATP de una gran variedad de aniones hidrófobos, y así actuar para eliminar los productos de fase II al medio extracelular, donde pueden ser metabolizados o excretados aún más.
Toxinas endógenas
La desintoxicación de metabolitos reactivos endógenos como peróxidos y aldehídos reactivos a menudo no puede ser lograda por el sistema descrito anteriormente. Este se debe a que estas especies se derivan de constituyentes celulares normales y generalmente comparten sus características polares. Sin embargo, dado que estos compuestos son pocos en número, es posible que los sistemas enzimáticos utilicen reconocimiento molecular específico para reconocerlos y eliminarlos. La similitud de estas moléculas con los metabolitos útiles significa que generalmente se requieren diferentes enzimas de desintoxicación para el metabolismo de cada grupo de toxinas endógenas. Algunos ejemplos de estos sistemas de desintoxicación específicos son el sistema de glioxalasa, que actúa para deshacerse del aldehído reactivo metilglioxal, y los diversos sistemas antioxidantes que eliminan especies reactivas de oxígeno.
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