La dopamina (C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2) es un neurotransmisor producido en una amplia variedad de animales, tanto vertebrados como invertebrados. Según su estructura química, la dopamina es una feniletilamina, una catecolamina que cumple funciones de neurotransmisor en el sistema nervioso central, activando los cinco tipos de receptores celulares de dopamina: D1 (relacionado con un efecto activador), D2 (relacionado con un efecto inhibidor), D3, D4 y D5, y sus variantes. La dopamina se produce principalmente en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral y la sustancia negra, en el troncoencéfalo. La dopamina es también una neurohormona liberada por el hipotálamo, donde su función principal es inhibir la liberación de prolactina del lóbulo anterior de la hipófisis.
En el cerebro de pacientes con enfermedad de Parkinson degeneran y mueren las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, las cuales proyectan hacia el putamen y núcleo caudado del estriado, ambos parte de los ganglios basales e implicados en la regulación del movimiento voluntario. La reducción de actividad dopaminérgica a este nivel provoca la pérdida de control de los movimientos voluntarios. El tratamiento para esta enfermedad es restaurativo, ya que intentar compensar la pérdida de dopamina que se produce por la muerte neuronal dopaminérgica. Sin embargo, para poder hacer llegar la dopamina hasta el cerebro y compensar su déficit, se administra su precursor, la L-Dopa (levodopa), normalmente junto a la carbidopa para evitar la degradación de la L-Dopa en plasma y aumentar la cantidad de precursor que llega al cerebro. Una vez atravesada la barrera hematoencefálica, la L-Dopa es metabolizada hasta dopamina gracias a la dopa descarboxilasa.
Historia La dopamina fue sintetizada artificialmente por primera vez en 1910 por George Barger y James Ewens en los Laboratorios Wellcome, en Londres, Inglaterra. Se denominó dopamina porque es una monoamina, y su precursor sintético es la 3,4-dihidroxifenilalanina (L-Dopa). En 1952 Arvid Carlsson y Nils-Åke Hillarp, del Laboratorio de Farmacología Química del Instituto Nacional del Corazón, en Suecia, pusieron de manifiesto su importante papel como neurotransmisor. Este y otros logros en transducción de señales en el sistema nervioso le valieron a Carlsson el Premio Nobel en Fisiología o Medicina, en el 2000.
Bioquímica
Nombre y familia
La dopamina tiene la fórmula química C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2. Su nombre químico es "4-(2-aminoetil)benceno-1,2-diol" y su abreviatura es “DA”.
Como miembro de la familia de las catecolaminas, la dopamina es un precursor de la norepinefrina (noradrenalina), luego epinefrina (adrenalina) en las vías de biosíntesis de estos neurotransmisores.
Biosíntesis
La dopamina se biosintetiza tanto en ciertas neuronas del encéfalo como en la médula de las glándulas suprarrenales primero por la hidroxilación de los aminoácidos L-tirosina a L-Dopa mediante la enzima tirosina 3-monooxigenasa, también conocida como tirosina hidroxilasa, y después por la descarboxilación de la L-DOPA mediante la enzima dopa-descarboxilasa.Zhen Qi, Gary W. Miller, Eberhard O. Voit (2008). Computational Systems Analysis of Dopamine Metabolism (artículo completo disponible en inglés). PLoS ONE 3(6): e2444. doi:10.1371/journal.pone.0002444 Último acceso: 26 de junio de 2010. En algunas neuronas, la dopamina es transformada en norepinefrina por la dopamina beta-hidroxilasa.
En las neuronas, la síntesis se da en los terminales axónicos mediante enzimas transportadas por el axón, la dopamina se empaqueta en vesículas, que se liberan en la sinapsis en respuesta a un impulso eléctrico presináptico.
thumb|center|Biosíntesis de la dopamina
Inactivación y degradación
La dopamina es inactivada principalmente por el reingreso mediante el transportador de dopamina, luego es clivada (destruida) enzimáticamente por la catecol O-metiltransferasa (COMT) y la monoamino oxidasa (MAO). La dopamina que no es clivada por las enzimas es reempacada en vesículas para su reutilización.
La dopamina también es capaz de hacer difusión simple en la sinapsis y de regular la presión sanguínea.
Funciones en el sistema nervioso miniaturadeimagen|280x280px|Sistema de la dopamina en azul La dopamina tiene muchas funciones en el cerebro, entre ellas papeles importantes en el comportamiento, la cognición, la actividad motora, la motivación, la recompensa, la regulación de la producción de leche, el sueño, el humor, la atención y el aprendizaje.
Las neuronas dopaminérgicas están presentes mayoritariamente en el área tegmental ventral (VTA) del cerebro medio, la parte compacta de la sustancia negra y el núcleo arcuato del hipotálamo.
La activación de las neuronas dopaminérgicas presenta un patrón de actividad tónico. La aparición de estímulos novedosos y/o relevantes provoca un disparo en forma de ráfaga que facilita la asociación entre la aparición del estímulo, la conducta motivada (aproximación, dirección y esfuerzo para obtener el estímulo) y las consecuencias derivadas de la interacción con dicho estímulo. De este modo, la dopamina es una de las principales moléculas implicadas en el aprendizaje instrumental. De este modo, la liberación de dopamina sirve como marcador de la ocurrencia de un reforzador. Así, la dopamina funciona como un predictor de error: se libera ante la predicción de la aparición de un reforzador, y se inhibe cuando la contingencia aprendida no se cumple.
En los insectos existe un sistema de recompensa similar que utiliza octopamina, un químico similar a la dopamina.
Anatomía Las neuronas dopaminérgicas forman un sistema neurotransmisor que se origina en la parte compacta de la sustancia negra, el área tegmental ventral (VTA) y el hipotálamo. Sus axones se proyectan a través de varias áreas del cerebro mediante estas vías principales:
vía mesocortical vía mesolímbica vía nigroestriatal vía tuberoinfundibular
Esta inervación explica muchos de los efectos de activación de este sistema dopaminérgico. Por ejemplo, la vía mesolímbica conecta el VTA y el núcleo accumbens, ambos centrales en el sistema de recompensa cerebral.
Movimiento Mediante los receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5, la dopamina reduce la influencia de la vía indirecta e incrementa las acciones de la vía directa involucrando los ganglios basales. La biosíntesis insuficiente de dopamina en las neuronas dopaminérgicas puede causar la enfermedad de Parkinson, en la cual una persona pierde la habilidad para ejecutar movimientos finos y controlados. La activación fásica dopaminérgica parece ser crucial con respecto a una duradera codificación interna de habilidades motoras (Beck, 2005).
Cognición y corteza frontal En los lóbulos frontales la dopamina controla el flujo de información desde otras áreas del cerebro. Las irregularidades en la dopamina en esta región del cerebro pueden causar un declive en las funciones neurocognitivas, especialmente la memoria sensorial, la atención y la resolución de problemas. Se cree que las concentraciones reducidas de dopamina en la corteza prefrontal contribuyen al trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Por el contrario, la medicación antipsicótica actúa como antagonista de la dopamina y se usa en el tratamiento de los síntomas positivos en esquizofrenia.
Regulación de la secreción de prolactina La dopamina es el principal regulador neuroendocrino de la secreción de prolactina desde la hipófisis anterior. La dopamina producida por las neuronas en el núcleo arcuato del hipotálamo se secreta hacia los vasos sanguíneos hipotálamo-hipofisiarios en la eminencia media. En ausencia de dopamina, las células lactotropas, que producen prolactina, secretan prolactina continuamente; la dopamina inhibe su secreción. Así, en el contexto de la regulación de la secreción de prolactina, en ocasiones la dopamina se denomina factor inhibidor de prolactina (PIH o FIP) o prolactostatina. La prolactina también parece inhibir la liberación de dopamina, como un efecto posterior al orgasmo, y es responsable del período refractario.
La succión del pezón desencadena un aumento rápido de producción de prolactina, sin embargo, al final de la lactancia, con las separaciones entre las tomas y la secreción de dopamina se provoca la interrupción de la leche.
Socialización La sociabilidad se encuentra también muy ligada a la neurotransmisión de dopamina. La ausencia de dopamina causa apatía (falta de motivación) y anhedonia (falta de placer al realizar actividades). Debido a esto, con frecuencia se halla una baja captabilidad de dopamina en personas con ansiedad social.
En casos de trastorno bipolar, sujetos maníacos pueden ser hipersociales, y también pueden ser hipersexuales. Esto también se da por acción de un incremento de dopamina, lo que provoca manía, que puede ser tratada con antipsicóticos bloqueadores de dopamina.
Sistema de recompensa La dopamina se libera desde neuronas situadas en el área tegmental ventral (ATV) hasta estructuras como el núcleo accumbens, la amígdala, el área septal lateral, el núcleo olfatorio anterior, el tubérculo olfatorio y el neocórtex mediante las proyecciones que tiene el ATV sobre estas estructuras. Participa en experiencias naturalmente recompensantes tales como la alimentación, el sexo, algunas sustancias adictivas y los estímulos neutrales que se pueden asociar con estos.
Los primeros estudios sobre el papel de la dopamina en la recompensa observaron que, cuando a las ratas se les proporcionaba acceso a una palanca que liberaba dopamina en su cerebro, estas no paraban de presionar la palanca. Esto hizo que se relacionase por primera vez la dopamina con el placer. En un estudio más reciente y sofisticado, a las ratas se les extrajo la dopamina hasta en un 99% en el núcleo accumbens y neostriatum, usando 6-hidroxidopamina. Con esta gran reducción de dopamina, las ratas ya no pudieron alimentarse por su propia voluntad. Los investigadores las alimentaron de manera forzada y notaron las expresiones faciales que indicaban si les agradaba o no. Concluyeron que la reducción de dopamina no disminuye el placer de consumo, sino solamente el deseo de comer. En otro estudio, ratones con la dopamina incrementada mostraron un mayor deseo, pero no gusto por recompensas agradables.
Esto sugiere que el papel de la dopamina en la recompensa es más complejo de lo que se pensaba y que está más relacionado con la motivación o deseo (wanting) que con el placer (liking).
Según este modelo, el sistema de recompensa se compone de tres elementos: saliencia del estímulo (deseo), el componente hedónico (placer) y el aprendizaje (condicionamiento).
Saliencia del estímulo (deseo) La dopamina tiene un papel central en la saliencia (perceptibilidad) de los estímulos potencialmente importantes, tales como las fuentes de recompensa o de peligro. Esta hipótesis sostiene que la dopamina ayuda a la toma de decisiones al influir en la prioridad, o el nivel de deseo, de estos estímulos a la persona en cuestión.
Componente hedónico (placer) Estudios detallados han mostrado que la dopamina no puede considerarse simplemente un sinónimo de placer. Existen vías que provocan la sensación de placer que no están relacionadas con el sistema de dopamina; por ejemplo, los opioides y los cannabinoides.
Aprendizaje (condicionamiento) Los niveles de dopamina también varían en función de la predicción de recompensa. Cuando las recompensas son inesperadas o mayores a las previstas, producen un incremento a corto plazo de los niveles de dopamina. Mientras que cuando se espera una recompensa y ésta no aparece, los niveles de dopamina bajan.
Sustancias adictivas, dopamina y sistema de recompensa