thumb|Ciclo celular. El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que conducen al crecimiento de la célula y la división en dos células hijas. Las etapas son: G1-S-G2 y M. El estado G1 quiere decir «GAP 1» (Intervalo 1). El estado S representa la «síntesis», en el que ocurre la replicación del ADN. El estado G2 representa «GAP 2» (Intervalo 2). El estado M representa «la fase m», y agrupa a la mitosis o meiosis (reparto de material genético nuclear) y la citocinesis (división del citoplasma). Las células que se encuentran en el ciclo celular se denominan «proliferantes» y las que se encuentran en fase G0 se llaman células «quiescentes». Todas las células se originan únicamente de otra existente con anterioridad. El ciclo celular se inicia en el instante en que aparece una nueva célula, descendiente de otra que se divide, y termina en el momento en que dicha célula, por división subsiguiente, origina dos nuevas células hijas.
thumb|Comparación entre la fisión binaria, mitosis y meiosis, tres tipos de división celular.
Fases del ciclo celular
La célula se encuentra en dos estados muy diferenciados:
El estado de no división o interfase. La célula realiza sus funciones específicas y, si está destinada a avanzar a la división celular, comienza por realizar la duplicación de su ADN. El estado de división, llamado fase M.
Interfase
Es el período comprendido entre mitosis. Es la fase más larga del ciclo celular, ocupando casi el 90 % del ciclo. Transcurre entre dos mitosis y comprende tres etapas:
Fase G1 (del inglés Growth o Gap 1): Es la primera fase del ciclo celular, en la que existe crecimiento celular con síntesis de proteínas y de ARN. Es el período que transcurre entre el fin de una mitosis y el inicio de la síntesis de ADN. Tiene una duración de entre 6 y 12 horas, y durante este tiempo la célula duplica su tamaño y masa debido a la continua síntesis de todos sus componentes, como resultado de la expresión de los genes que codifican las proteínas responsables de su fenotipo particular. En cuanto a carga genética, en humanos (diploides) son 2n 2c.
Fase S (del inglés Synthesis): Es la segunda fase del ciclo, en la que se produce la replicación o síntesis del ADN, como resultado cada cromosoma se duplica y queda formado por dos cromátidas idénticas. Con la duplicación del ADN, el núcleo contiene el doble de proteínas nucleares y de ADN que al principio. Tiene una duración de unas 10-12 horas y ocupa alrededor de la mitad del tiempo que dura el ciclo celular en una célula de mamífero típica.
Fase G2 (del inglés Growth o Gap 2): Es la tercera fase de crecimiento del ciclo celular en la que continúa la síntesis de proteínas y ARN. Al final de este período se observa al microscopio cambios en la estructura celular, que indican el principio de la división celular. Tiene una duración entre 3 y 4 horas. Termina cuando la cromatina empieza a condensarse al inicio de la mitosis. La carga genética de humanos es 2n 4c, ya que se han duplicado el material genético, teniendo ahora dos cromátidas cada uno.
Fase M (mitosis y meiosis)
Es la división celular en la que una célula progenitora (células eucariotas, células somáticas, células comunes del cuerpo) se divide en dos células hijas idénticas. Esta fase incluye la mitosis, a su vez dividida en: profase, metafase, anafase, telofase; y la citocinesis, que se inicia ya en la anafase mitótica, con la formación del surco de segmentación. Si el ciclo completo durara 24 horas, la fase M duraría alrededor de 30 minutos.
Regulación del ciclo celular
thumb|center|450px|Esquema global de los elementos más relevantes implicados en la regulación del ciclo celular.
La regulación del ciclo celular, explicada en el año 2001 en organismos eucariotas,Nobelprize.org: search ”Hunt” puede contemplarse desde la perspectiva de la toma de decisiones en puntos críticos, especialmente en la mitosis.Hartwell, L. H. «Twenty-Five Years of Cell Cycle Genetics.» Genetics, 1991. De este modo, se plantean algunas preguntas:
¿Cómo se replica el ADN una única vez? Una pregunta interesante es cómo se mantiene la euploidía celular. Sucede que, en la fase G1, la Cdk(ciclina) promueve la adición al complejo de reconocimiento del origen de replicación del ADN de unos reguladores llamados Cdc6, los cuales reclutan a Mcm, formando un complejo prerreplicativo del ADN, que recluta a la maquinaria de replicación genética. Una vez que se inicia la fase S, la Cdk-S produce la disociación de Cdc6 y su posterior proteólisis, así como la exportación al citosol de Mcm, con lo que el origen de replicación no puede, hasta el ciclo siguiente, reclutar un complejo prerreplicativo (las degradaciones proteolíticas siempre conllevan irreversibilidad, hasta que el ciclo gire). Durante G2 y M se mantiene la unicidad de la estructura de prerreplicación, hasta que, tras la mitosis, el nivel de actividad Cdk caiga y se permita la adición de Cdc6 y Mdm para el ciclo siguiente.
¿Cómo se entra en mitosis? La ciclina B, típica en la Cdk-M, existe en todo el ciclo celular. Sucede que la Cdk (ciclina) está habitualmente inhibida por fosforilación mediante la proteína Wee, pero, a finales de G2, se activa una fosfatasa llamada Cdc25 que elimina el fosfato inhibidor y permite el aumento de su actividad. Cdc25 inhibe a Wee y activa a Cdk-M, lo que produce una retroalimentación positiva que permite la acumulación de Cdk-M.
¿Cómo se separan las cromátidas hermanas? Ya en mitosis, tras la formación del huso acromático y superación del punto de restricción de unión a cinetocoros, las cromátidas han de eliminar su esqueleto de cohesinas, que las unen. Para ello, Cdk-M favorece la activación de APC, una ligasa de ubiquitina, por unión a Cdc20. Esta APC ubiquitiniza y favorece la ulterior degradación en el proteasoma de la segurina, inhibidor del enzima separasa que debe escindir las cohesinas.
thumb|Metafase tardía: placa metafásica previa a la separación de las cromátidas. ¿Cómo se sale de mitosis? Una vez que los niveles de Cdk-M son altos, parece difícil detener la dinámica de mitosis y entrar en citocinesis: pues bien, esto ocurre porque la APC activada por la Cdk-M, y tras un lapso cuyo mecanismo de control es aún desconocido, ubiquitiniza a la ciclina B, produciendo el cese absoluto de actividad Cdk-M.
¿Cómo se mantiene el estado G1? En la fase G1, la actividad Cdk está muy disminuida porque: APC-Hct1 (Cdc20 sólo actúa en mitosis) elimina toda ciclina B; se acumulan inhibidores de Cdk; la transcripción de ciclinas se ve disminuida. Para escapar de este reposo, se deben acumular ciclinas de G1. Esto se controla mediante factores de proliferación celular, señales externas. Los mecanismos moleculares de activación de transcripción de genes de las fases S y G2 necesarios para proseguir el ciclo son apasionantes: estos genes están regulados por la proteína reguladora E2F, la cual se une a promotores del ADN de las ciclinas G1/S y S. E2F está controlada por la proteína del retinoblastoma (Rb), la cual, en ausencia de factores tróficos, inhibe la actividad promotora de la transcripción de E2F. Cuando existen señales de proliferación, Cdk-G1 fosforila Rb, que pierde afinidad por E2F, se disocia de este y permite que se expresen los genes de la fase S. Además, como E2F acelera la transcripción de su propio gen, las Cdk-S y G1/S fosforilan también a Rb y a Hct1 (activador de APC, que degradaría estas ciclinas), se produce una retroalimentación positiva.
Componentes reguladores
El ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso realizado. En regiones concretas del ciclo, la célula comprueba que se cumplan las condiciones para pasar a la etapa siguiente: de este modo, si no se cumplen estas condiciones, el ciclo se detiene. Existen cuatro transiciones principales:
Paso de G0 a G1: comienzo de la proliferación. Transición de G1 a S: iniciación de la replicación. Paso de G2 a M: iniciación de la mitosis. Avance de metafase a anafase.
Los genes que regulan el ciclo celular se dividen en tres grandes grupos:Graña X, Reddy EP. Cell cycle control in mammalian cells: role of cyclins, cyclin dependent kinases (CDKs), growth suppressor genes and cyclin-dependent kinase inhibitors (CKIs). Oncogene. 1995 Jul 20;11(2):211-9.
Genes que codifican proteínas para el ciclo: enzimas y precursores de la síntesis de ADN, enzimas para la síntesis y ensamblaje de tubulina, etc. Genes que codifican proteínas que regulan positivamente el ciclo: también llamados protooncogenes. Las proteínas que codifican activan la proliferación celular, para que células quiescentes pasen a la fase S y entren en división. Algunos de estos genes codifican las proteínas del sistema de ciclinas y quinasas dependientes de ciclina. Pueden ser: Genes de respuesta temprana, inducidos a los 15 minutos del tratamiento con factores de crecimiento, sin necesidad de síntesis proteica; Genes de respuesta tardía, inducidos más de una hora después del tratamiento con factores de crecimiento, su inducción parece estar causada por las proteínas producidas por los genes de respuesta temprana. Genes que codifican proteínas que regulan negativamente el ciclo:También llamados genes supresores tumorales.
Las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclina (CDK), son sintetizadas a partir de protooncogenes y trabajan en cooperación para regular el ciclo positivamente. Fosforilan serinas y treoninas de proteínas diana para desencadenar procesos celulares.
Los protooncogenes son genes cuya presencia o activación a oncogenes pueden estimular el desarrollo de cáncer. cuando se activan exageradamente en las células normales provocan que ellas pierdan el control de la división y se mantengan proliferando sin control.
thumb|300px|right|Expresión diferencial de ciclinas en las distintas fases del ciclo. Las ciclinas son un grupo heterogéneo de proteínas con una masa de 36 a 87 kDa. Se distinguen según el momento del ciclo en el que actúan. Las ciclinas son proteínas de vida muy corta: tras disociarse de sus kinasas asociadas, se degradan con extrema rapidez.
Las kinasas dependientes de ciclinas (CDK por sus siglas en inglés) son moléculas de mediano peso molecular que presentan una estructura proteica característica, consistente en dos lóbulos entre los cuales está el centro catalítico, donde se inserta el ATP (que será el donador de grupos fosfato. En el canal de la entrada al centro catalítico existe una treonina que debe estar fosforilada para que la quinasa actúe. No obstante, en el propio centro hay dos treoninas que, al ser fosforiladas, inhiben a la quinasa y una región de unión a la ciclina llamada PSTAIRE. Existe una tercera región en las CDK, alejada del centro catalítico, a la que se une la proteína CKS, que regula la actividad kinasa de la CDK.
+Relación del algunas ciclinas de vertebrados y levaduras Vertebrados Levaduras Complejo Cdk/ciclina Ciclina Cdk asociada Ciclina Cdk asociada Cdk-G1 ciclina D Cdk 4,6 Cln3 Cdk2 Cdk-G1/S ciclina E Cdk2 Cln1,2 Cdk2 Cdk-S ciclina A Cdk2 Clb5,6 Cdk2 Cdk-M ciclina B Cdk1 Clb1,2,3,4 Cdk1
Regulación de los complejos ciclina/CDK
Existen multitud de proteínas que modulan la actividad del complejo ciclina/CDK. Como vías de activación, se conoce que el complejo ciclina A/CDK2 activa la proteína CAK, quinasa activadora de CDK, y la proteína CAK fosforila a la CDK, activándola. En cambio, la fosfatasa PP2a desfosforila a la CDK, inactivándola. A su vez, hay descritos complejos inhibidores CKI como la p27 y p21 que se unen a la ciclina y a la CDK al mismo tiempo bloqueando el sitio activo.