thumb|Estructura general de los inhibidores de la bomba de protones. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son medicamentos cuya acción principal es la reducción pronunciada y duradera de la producción de ácido en el jugo gástrico. Este grupo de fármacos ha sustituido a otros con efecto similar pero con un mecanismo de acción diferente, llamados antagonistas de receptor de H2 (histamina). Estos medicamentos están entre los más vendidos en el mundo debido a su eficacia y seguridad, y el más común, el omeprazol, está en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Los inhibidores de la bomba de protones son bases débiles lipofílicas. Estructuralmente, todos estos fármacos son distintas variantes del benzimidazol.
Historia thumb|Timoprazol, la "columna vertebral" de los IBP. Descubrimiento A finales de la década de 1970 surgieron pruebas de que la recién descubierta bomba de protones (ATPasa H+/K+) en la membrana secretora de la célula parietal era el paso final en la secreción ácida. La bibliografía de los análisis anestésicos llamó la atención sobre el posible compuesto antiviral piridil tioacetamida, que tras un examen más detallado centró la atención en un compuesto antisecretor con mecanismos de acción desconocidos llamado timoprazol. El timoprazol es un piridilmetilsulfinil benzimidazol y llamó la atención por su sencilla estructura química. En el año 1975 se descubrió que el timoprazol inhibía la secreción ácida independientemente del estímulo, extracelular o intracelular.
Los estudios sobre el timoprazol revelaron un agrandamiento de la glándula tiroides debido a la inhibición de la captación de yodo, así como atrofia del timo. Una búsqueda bibliográfica demostró que algunos mercapto-benzimidazoles sustituidos no tenían ningún efecto sobre la captación de yodo y la introducción de dichos sustituyentes en el timoprazol dio lugar a la eliminación de los efectos tóxicos, sin reducir el efecto antisecretor.
thumb|Omeprazol, el primer inhibidor de la bomba de protones disponible en el mercado. Se estudió la optimización de los benzimidazoles sustituidos y sus efectos antisecretores sobre la bomba de protones recién descubierta para obtener valores de pKa más elevados de la piridina, facilitando así la acumulación dentro de la célula parietal y aumentando la tasa de conversión mediada por ácido al mediador activo. Como resultado de dicha optimización, en 1979 se descubrió un derivado del timoprazol, el omeprazol, que fue el primero de una nueva clase de fármacos que controlan la secreción de ácido en el estómago, los inhibidores de la bomba de protones (IBP). También se realizó la adición de la sustitución 5-metoxi a la molécula de benzimidazol del omeprazol, lo que dio al compuesto mucha más estabilidad a pH neutro. En 1980, se presentó una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) y el omeprazol entró en la Fase III de ensayos clínicos en humanos en 1982. Se introdujo un nuevo enfoque para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la acidez, y el omeprazol demostró rápidamente ser clínicamente superior a los antagonistas de los receptores H2 de la histamina, y se lanzó en 1988 como Losec en Europa, y en 1990 como Prilosec en Estados Unidos. En 1996, Losec se convirtió en el fármaco más vendido del mundo, y en 2004 más de 800 millones de pacientes habían sido tratados con este medicamento en todo el mundo. Durante la década de 1980, otras 40 empresas entraron en el sector de los IBP, pero pocas lograron el éxito en el mercado: Takeda con el lansoprazol, Byk Gulden (ahora Nycomed) con el pantoprazol y Eisai con el rabeprazol, todos ellos análogos del omeprazol.
Desarrollo Pantoprazol La historia del descubrimiento del pantoprazol es un buen ejemplo del desarrollo escalonado de los IBP. El principal objetivo de la modificación del timoprazol fue la parte de benzimidazol de su estructura. La adición de un grupo trifluorometilo al resto de benzimidazol dio lugar a una serie de compuestos muy activos con una estabilidad en solución variable. En general, se observó que los sustituyentes fluorados bloqueaban el metabolismo en el punto en el que estaban unidos. Más tarde, el sustituyente fluoroalcoxi, más equilibrado, en lugar del sustituyente trifluorometilo, muy lipofílico y con fuerte retención de electrones, dio lugar a compuestos muy activos con vidas medias supuestamente más largas y mayor estabilidad en solución.
Se comprendió que la actividad estaba vinculada de algún modo a la inestabilidad en solución y, a continuación, se llegó a la conclusión de que las sulfenamidas cíclicas, formadas en condiciones ácidas, eran el principio activo de los IBP. Por último, se comprendió que las alteraciones aparentemente pequeñas de la espina dorsal del timoprazol no llevaban a ninguna parte, y hubo que centrarse en los sustituyentes de la espina dorsal. Sin embargo, la necesaria reordenación intramolecular del bencimidazol en sulfenamida planteaba severas restricciones geométricas. Los compuestos óptimos serían aquellos que fueran estables a pH neutro pero se activaran rápidamente a pH bajo.
Todavía no era posible un diseño claro de inhibidores activos porque, en la compleja química de múltiples pasos, la influencia de un sustituyente en cada paso de la cascada podía ser diferente y, por tanto, no predecible para la tasa global de activación del ácido prerrequisito. Smith Kline y French, que empezaron a colaborar con Byk Gulden a mediados de 1984, ayudaron en gran medida a determinar los criterios para el desarrollo posterior. A partir de 1985, el objetivo era identificar un compuesto con buena estabilidad a pH neutro, que mantuviera este alto nivel de estabilidad hasta pH 5, pero que fuera rápidamente activable a pH más bajos, combinado con un alto nivel de inhibición de la ATPasa H+/K+. De los numerosos compuestos ya sintetizados y probados que cumplían estos criterios, los candidatos más prometedores eran el pantoprazol y su sal, el pantoprazol sódico.
En 1986 se sintetizó el pantoprazol sódico sesquihidratado y a partir de 1987 el desarrollo del pantoprazol se cambió a la sal sódica, que es más estable y tiene mejor compatibilidad con otros excipientes utilizados en la formulación del fármaco. El pantoprazol se identificó tras casi siete años de investigación y se registró para uso clínico tras otros siete años de desarrollo, y finalmente alcanzó su primer mercado en 1994 en Alemania. En el transcurso de los estudios sobre el pantoprazol, se habían sintetizado y evaluado más de 650 IBP. El pantoprazol obtuvo elevados criterios de selección en su proceso de desarrollo, especialmente en lo relativo al bajo potencial favorable de interacción con otros fármacos. La buena solubilidad del pantoprazol y su gran estabilidad en solución permitieron que se convirtiera en el primer IBP comercializado para uso intravenoso en pacientes críticos.
Esomeprazol El omeprazol presentaba una variabilidad interindividual y, por tanto, un número significativo de pacientes con trastornos relacionados con la acidez requería dosis más altas o múltiples para lograr el alivio de los síntomas y la curación. Astra AB inició un nuevo programa de investigación en 1987 para identificar un nuevo análogo del omeprazol con menor variabilidad interpacientes. Sólo un compuesto demostró ser superior al omeprazol y fue el isómero (S)-(-), el esomeprazol, que se desarrolló como sal magnésica. El esomeprazol magnésico (marca comercial Nexium) recibió su primera aprobación en 2000 y proporcionó una inhibición más pronunciada de la secreción ácida y una menor variación entre pacientes en comparación con el omeprazol. En 2004, Nexium ya se había utilizado para tratar a más de 200 millones de pacientes.
Estructura base thumb|Esomeprazol, un inhibidor de la bomba de protones. Los IBP pueden dividirse en dos grupos en función de su estructura básica. Aunque todos los miembros tienen una parte de piridina sustituida, un grupo se ha unido a varios benzimidazoles, mientras que el otro se ha unido a una imidazopiridina sustituida. Gran parte de los IBP comercializados (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol) pertenecen al grupo de los benzimidazoles.
Los inhibidores de la bomba de protones son profármacos y su forma inhibidora real es algo controvertida. En solución ácida, el ácido sulfénico se aísla antes de la reacción con una o más cisteínas accesibles desde la superficie luminar de la enzima, una sulfenamida tetracíclica. Se trata de una molécula planar, por lo que cualquier enantiómero de un IBP pierde estereoespecificidad al activarse.
La eficacia de estos fármacos se deriva de dos factores: su diana, la ATPasa H+/K+ que es responsable del último paso en la secreción ácida; por lo tanto, su acción sobre la secreción ácida es independiente del estímulo a la secreción ácida, de histamina, acetilcolina u otros estimulantes aún por descubrir. Además, su mecanismo de acción implica la unión covalente del fármaco activado a la enzima, lo que da lugar a una duración de la acción superior a su semivida plasmática.
Uso clínico Estos fármacos son utilizados en el tratamiento de enfermedades tales como: dispepsia úlcera péptica síndrome de Zollinger-Ellison reflujo gastroesofágico esófago de Barrett gastritis hemorragia digestiva alta enfermedad ácido péptica prevención de gastropatía por el uso de antiinflamatorios no esteroideos.
Úlceras por Helicobacter pylori
Para las úlceras causadas por la bacteria Helicobacter pylori, existen dos objetivos terapéuticos: curar la úlcera y erradicar al microorganismo. La terapia más efectiva incluye la combinación de dos antibióticos y un inhibidor de la bomba de protones. La mejor combinación incluye la terapia triple de: Inhibidor de la bomba de protones dos veces al día, levofloxacina dos veces al día y amoxicilina una vez al día;Castaño Llano, Rodrigo; Ruiz Vélez, Mario H.; Campuzano-Maya, Germán; Sanín Fonnegra, Eugenio; Puerta Díaz, Juan D.; Calvo-Betancur, Víctor; et al. (2013): «Estudio aleatorizado comparando una primera línea de terapia estándar contra Helicobacter pylori con claritromicina versus levofloxacina por 10 días», artículo en la Revista Colombiana de Gastroenterología, 28 (2): págs. 101-108; junio de 2013. Consultado el 7 de julio de 2015. Para pacientes con alergia a la penicilina, se usa metronidazol dos veces al día en vez de la amoxicilina.
Después de completar la triple terapia, que por lo general dura 10-14 días, se continúa el uso del inhibidor de la bomba de protones por unas 4 a 6 semanas para asegurar la cura completa de la úlcera.
H. pylori es un habitante normal del aparato digestivo alto, pero cuando existen condiciones favorables se hace patógeno. Es prácticamente imposible erradicarlo.
Mecanismo de acción La ATPasa gástrica
La secreción de ácido por el estómago humano da lugar a un pH medio diurno de 1.4. Este gradiente de H+ tan grande (>106 veces) es generado por la H+/K+ ATPasa gástrica, que es una bomba de protones impulsada por ATP. La hidrólisis de una molécula de ATP se utiliza para catalizar el intercambio electroneutro de dos iones luminales de potasio por dos protones citoplasmáticos a través de la membrana gástrica.
Estructura La bomba de protones, H+/K+ ATPasa, es una enzima α,β-heterodimérica. La subunidad α catalítica tiene diez segmentos transmembrana con un grupo de aminoácidos carboxílicos intramembranales situados en el centro de los segmentos transmembrana TM4, TM5, TM6 y TM8. La subunidad β tiene un segmento transmembrana N-terminal en la región citoplasmática. El dominio extracelular de la subunidad β contiene seis o siete sitios de N-glicosilación, que son importantes para el ensamblaje, la maduración y la clasificación de la enzima.
Función