As encefalopatias espongiformes transmissíveis (EETs), ou doenças priônicas, constituem um grupo de afecções raras, progressivas, incuráveis e invariavelmente fatais que provocam a degeneração do sistema nervoso em seres humanos e em outros animais, tais como bovinos e ovinos. As doenças priônicas decorrem da ação de proteínas com conformação anômala denominadas príons, conceito outrora considerado heterodoxo, mas amplamente respaldado por evidências científicas contemporâneas. Os príons são formados pela proteína priônica principal (PrP). A isoforma anômala da PrP transmite sua conformação aberrante às moléculas celulares normais por um processo de nucleação e conversão em cadeia. Uma vez que a PrP celular é continuamente sintetizada pelas células e as formas anômalas agregam-se entre si, essas estruturas acumulam-se no encéfalo, lesando os neurônios e deflagrando a patologia.

As doenças priônicas provocam rápida e progressiva deterioração cognitiva e física, manifestando-se por confusão mental, distúrbios do sono e perda de coordenação motora. Uma característica patológica marcante dessas afecções é a formação de microvacúolos no parênquima do sistema nervoso central, conferindo ao tecido uma aparência esponjosa ao exame microscópico. As regiões afetadas exibem acúmulo de PrP enovelada incorretamente, proliferação de células gliais de suporte (gliose) e perda neuronal disseminada.

Em animais, as doenças priônicas compreendem a scrapie em ovelhas e cabras, a encefalopatia espongiforme bovina (EEB) em bovinos (popularmente referida como "doença da vaca louca"), a doença da caquexia crônica (CWD) em cervídeos, entre outras. Em humanos, incluem a doença de Creutzfeldt–Jakob, a síndrome de Gerstmann–Sträussler–Scheinker, a insônia familiar fatal, o kuru e a prionopatia com sensibilidade variável a proteases. A doença de Creutzfeldt–Jakob divide-se clinicamente em quatro subtipos: esporádica (idiopática), hereditária (genética), iatrogênica e a variante.

As patologias priônicas distinguem-se na medicina por apresentarem origens genéticas, infecciosas ou esporádicas. As formas genéticas derivam de mutações no gene PRNP, responsável por codificar a proteína celular. Diferentemente de agentes infecciosos convencionais dotados de genoma de DNA ou RNA (como vírus e bactérias), a transmissão priônica dá-se exclusivamente por isoformas proteicas com alteração estrutural. A infecção pode ocorrer por via digestiva (consumo de tecidos contaminados) ou por via iatrogênica (administração de compostos biológicos ou enxertos teciduais acidentalmente contaminados). A variante da doença de Creutzfeldt–Jakob humana resulta da transmissão zoonótica de príons da EEB bovina. Embora a transmissão interanimal ocorra com relativa facilidade em certas espécies, a transmissão para seres humanos é rara. A maioria dos pacientes acometidos por afecções priônicas não apresenta histórico de exposição a animais doentes ou material biológico infectado, manifestando-se a patologia de forma esporádica sem etiologia externa aparente.

Embora a infectividade dependa primariamente da conformação estrutural da PrP anômala, cofatores celulares auxiliares participam da cinética de conversão. Em ensaios de amplificação cíclica de enovelamento protéico anômalo (PMCA), a PrPC recombinante purificada requer a adição de moléculas auxiliares, tais como polianíons (frequentemente RNA) e lipídios, para se propagar eficientemente in vitro. Tais cofatores atuam como catalisadores na auto-organização dos agregados proteicos.

Classificação As doenças priônicas são categorizadas de acordo com as propriedades conformacionais e bioquímicas das isoformas de PrP envolvidas. A designação PrPC refere-se à proteína celular nativa não patogênica. A forma PrPSc designa a isoforma associada à scrapie e a outras encefalopatias espongiformes. Termos genéricos adicionais incluem PrPRes (indicando resistência relativa à digestão por proteinase K) e PrPD (referente a formas associadas à doença). Os arranjos estruturais e as cepas priônicas vêm sendo progressivamente elucidados mediante técnicas avançadas como a criomicroscopia eletrônica.

+ Encefalopatias espongiformes conhecidas Código ICTVdb Nome da doença Hospedeiro natural Nome do príon Isoforma da PrP Ruminante Mamíferos não humanos 90.001.0.01.001. Scrapie Ovelhas e cabras Príon da scrapie PrPSc Sim 90.001.0.01.002. Encefalopatia transmissível do visom (TME) Visom Príon da TME PrPTME Não 90.001.0.01.003. Doença da caquexia crônica (CWD) Uapiti, cervo-de-cauda-branca, cervo-mula e veado-vermelho Príon da CWD PrPCWD Sim 90.001.0.01.004. Encefalopatia espongiforme bovina (EEB)comumente denominada "doença da vaca louca" Bovinos Príon da EEB PrPBSE Sim 90.001.0.01.005. Encefalopatia espongiforme felina (FSE) Gatos e outros felídeos Príon da FSE PrPFSE Não 90.001.0.01.006. Encefalopatia de ungulados exóticos (EUE) Niala e cudo-maior Príon da EUE PrPEUE Sim Encefalopatia espongiforme de camelos (CSE) Camelo PrPCSE Sim Doenças humanas 90.001.0.01.007. Kuru Seres humanos Príon do kuru PrPKuru Não 90.001.0.01.008. Doença de Creutzfeldt–Jakob (DCJ) Príon da DCJ PrPsCJD Não Variante da doença de Creutzfeldt–Jakob (vDCJ, nvDCJ) Príon da vDCJConsiderado idêntico ao príon da EEB. PrPvCJD 90.001.0.01.009. Síndrome de Gerstmann–Sträussler–Scheinker (GSS) Príon da GSS PrPGSS Não 90.001.0.01.010. Insônia fatal (IFF) Príon da IFF PrPFFI Não Encefalopatia espongiforme familiar

Patologia thumb|Micrografia de deposição de proteína priônica (marrom) no córtex cerebral de um paciente com doença de Creutzfeldt–Jakob (DCJ). Coloração imuno-histoquímica para PrP com contracoloração de Nissl (azul); barra de escala = 100 mícrons (0,1 mm). O dano tecidual degenerativo causado pelas doenças priônicas no sistema nervoso caracteriza-se por quatro achados histológicos clássicos:

Alteração espongiforme (presença de múltiplos microvacúolos intracelulares); Morte e rarefação neuronal; Astrocitose reativa (proliferação e hipertrofia de astrócitos); Deposição de PrP anômala (frequentemente com propriedades de agregados amiloides).

Esses parâmetros neuropatológicos constituem os critérios diagnósticos padrão. Contudo, a distribuição e a intensidade das lesões variam entre os diferentes subtipos clínicos e regiões do sistema nervoso central.

A formação de placas amiloides conspícuas é relativamente infrequente na DCJ esporádica típica, mas ocorre de maneira característica no kuru e na variante da DCJ (vDCJ). Em formas atípicas raras, observam-se quadros de tauopatia sobrepostos aos achados priônicos. Todas as formas, contudo, compartilham o acúmulo patológico de PrP no tecido neural.

Sinais e sintomas As manifestações clínicas em seres humanos exibem certa variabilidade, porém os sinais mais frequentes (especialmente na DCJ esporádica) incluem:

Demência rapidamente progressiva; Alterações comportamentais e sintomas psiquiátricos; Perda de coordenação motora e marcha instável (ataxia); Movimentos involuntários e abalos mioclônicos (mioclonia); Disestesias, distúrbios visuais, insônia e desorientação.

Uma vez iniciada a fase sintomática, a evolução é habitualmente rápida e inexorável. A sobrevida média na DCJ esporádica situa-se em torno de seis meses, embora alguns indivíduos sobrevivam por um ano ou mais. A fase clínica terminal é invariavelmente fatal.

Estudos sobre formas adquiridas e genéticas indicam que o período sintomático agudo é precedido por uma longa fase de latência assintomática, na qual a proteína priônica acumula-se silenciosamente; no kuru, o período de incubação pode superar 50 anos.

Genética Cerca de 10% a 15% dos casos humanos de doença priônica são hereditários, enquanto a maioria ocorre de forma esporádica. A caracterização do gene responsável pelas formas familiares foi decisiva para correlacionar as alterações da PrP com os mecanismos genéticos e infecciosos. Todas as formas hereditárias decorrem de mutações na região codificadora do gene PRNP.

As alterações descritas no gene PRNP incluem:

Mutações pontuais de sentido trocado (missense); Inserções ou expansões de repetições de octapeptídeos; Mutações que introduzem códons de terminação prematuros.

Tais mutações reduzem a estabilidade da PrP celular nativa, favorecendo sua conversão para a isoforma patogênica insolúvel.

A função biológica fisiológica da PrPC permanece objeto de estudo, relacionando-se à manutenção da mielina, neurogênese e homeostase de íons metálicos. Modelos animais nocauteados para o gene PRNP (em camundongos, bovinos e caprinos) demonstraram resistência absoluta à infecção e propagação de príons. Determinadas espécies, como os canídeos, apresentam resistência natural às encefalopatias priônicas em virtude da presença de resíduos de aminoácidos específicos na posição 163 da cadeia proteica.

Transmissibilidade A transmissibilidade da scrapie em ovinos foi comprovada experimentalmente na década de 1930 pelos pesquisadores franceses Jean Cuillé e Paul-Louis Chelle. Em 1959, William Hadlow estabeleceu paralelos entre as alterações da scrapie e as lesões observadas no kuru humano descrito por D. Carleton Gajdusek. A equipe de Gajdusek demonstrou subsequentemente a transmissibilidade experimental de encefalopatias humanas para primatas não humanos: kuru em 1966, DCJ em 1968 e GSS em 1981. Em 1982, Stanley B. Prusiner isolou a partícula proteica infecciosa e cunhou o termo "príon".

As formas iatrogênicas humanas descritas decorreram da administração de hormônio de crescimento hipofisário de origem cadavérica, transplantes de dura-máter, enxertos de córnea, transfusão de sangue e contaminação por eletrodos ou instrumental cirúrgico. Os príons resistem aos métodos convencionais de desinfecção hospitalar e à autoclavagem padrão. Para a completa inativação, preconiza-se o tratamento com hidróxido de sódio concentrado, hipoclorito de sódio em altas concentrações e autoclavagem sob parâmetros térmicos estendidos (mínimo de 134 °C).

Estudos demonstraram que certas espécies vegetais forrageiras (como alfafa e cevada) podem absorver príons residuais presentes no solo decorrentes da decomposição de animais infectados e transportá-los para seus tecidos aéreos, atuando como potenciais vetores secundários na alimentação de herbívoros.

A transmissão pelo consumo de tecidos contaminados é exemplificada pelo kuru (adquirido por endocanibalismo ritual fúnebre entre os Fores) e pela vDCJ (adquirida pela ingestão de produtos cárneos bovinos com EEB).

Outras hipóteses Embora a teoria priônica seja o paradigma hegemônico consagrado na literatura biomédica, hipóteses alternativas foram propostas historicamente. Laura Manuelidis defendeu a participação de partículas semelhantes a vírus (vírions de lenta replicação), enquanto Frank O. Bastian propôs a bactéria de parede deficiente Spiroplasma mirum como agente etiológico primário. Tais teorias não obtiveram suporte empírico conclusivo para suplantar o modelo priônico.

Diagnóstico O diagnóstico precoce constitui um desafio clínico devido à sobreposição sintomática inicial com outras doenças neurodegenerativas. A avaliação diagnóstica compreende:

Eletroencefalografia (EEG): identificação de complexos periódicos de ondas agudas trifásicas; Análise do líquido cefalorraquidiano (LCR): dosagem de biomarcadores de destruição neuronal, como a proteína 14-3-3, a proteína tau total e a cadeia leve de neurofilamento (NfL); Ressonância magnética encefálica: detecção de hiperintensidade em sequências ponderadas em difusão (DWI) e FLAIR no córtex e nos gânglios da base (sinal do pulvinar e padrão cortical em "fita"); Conversão induzida por agitação em tempo real (RT-QuIC): ensaio ultrasensível de amplificação in vitro que detecta quantidades mínimas de PrP patológica no líquor com alta especificidade e sensibilidade.

O diagnóstico confirmatório absoluto requer a caracterização histopatológica do tecido cerebral.

Tratamento