A neuromiotonia, também conhecida como síndrome de Isaacs, é uma síndrome de hiperexcitabilidade dos nervos periféricos (HPN) que se apresenta como atividade motora contínua. Os achados clínicos incluem cãibras, fasciculações e mioquimia. O eletrodiagnóstico desempenha um papel fundamental no diagnóstico, demonstrando pós-descargas nos estudos de condução nervosa e potenciais de fasciculação, descargas mioquímicas, descargas neuromiotónicas e outros tipos de atividade espontânea anormal no exame com agulha. A etiopatogenia envolve a interação de factores genéticos, auto-imunes e paraneoplásicos, o que exige uma avaliação abrangente das causas subjacentes. O tratamento inicial é sintomático, mas a imunoterapia é frequentemente necessária e pode ser eficaz.
Introdução miniaturadaimagem|200px|Nervo perifério, canais de potássio. Estes canais produzem o problema A hiperexcitabilidade generalizada dos nervos periféricos (HPN) apresenta-se como uma hiperatividade muscular involuntária e contínua. A apresentação clínica pode incluir cãibras musculares, fasciculações, mioquimia (movimentos ondulatórios da superfície da pele) e pseudomiotonia (atraso no relaxamento após uma contração). As síndromes de HPN são um grupo heterogéneo de doenças. Provavelmente a mais conhecida é a síndrome de Isaacs, frequentemente designada por neuromiotonia adquirida. A síndrome de Isaacs clássica é uma doença autoimune adquirida caracterizada por espasmos musculares contínuos e mioquimia, hipertrofia muscular, perda de peso e hiperidrose. Foi descrita pela primeira vez em 1961, em 2 doentes com rigidez muscular generalizada persistente e espasmos associados a potenciais de ação espontâneos de unidades motoras na eletromiografia (EMG) de agulha. É habitualmente referida como neuromiotonia adquirida, para enfatizar a base neurogénica da atividade muscular contínua.
Existem muitas outras síndromes de HPN (ver secção diagnóstico diferencial). A patogénese destas síndromes é diversa, apesar de ser comum a hiperexcitabilidade nervosa, e inclui tanto doenças adquiridas como genéticas. O objetivo desta revisão é proporcionar uma compreensão da apresentação clínica, das características electrodiagnósticas, dos aspectos imunológicos e do tratamento da síndrome de Isaacs, e delinear uma estrutura para a compreensão das diversas e sobrepostas doenças da HPN.
Epidemiologia e apresentação clínica A heterogeneidade da síndrome clínica dificulta tentativas precisas de epidemiologia. Hart et al. estudaram 60 doentes com HPN adquirida, definida como contracções e cãibras musculares em 2 regiões do esqueleto. A maioria dos doentes apresentava também descargas miocímicas na EMG. Os homens eram mais frequentemente afetados do que as mulheres em cerca de 2 para 1. A idade média de início situava-se em meados dos anos 40. O tempo médio para o diagnóstico foi de 3-4 anos.
Os doentes com síndrome de Isaacs queixam-se tipicamente de cãibras musculares agravadas pela contração muscular voluntária. Normalmente, estão presentes espasmos musculares generalizados. A fraqueza não é um sintoma comum. Ao exame, notam-se fasciculações generalizadas e mioquimia. Trata-se de achados sobrepostos mas distintos. As fasciculações são contracções aleatórias e espontâneas de um grupo de fibras musculares que produzem movimento da pele ou da membrana mucosa sobrejacente. Em contraste, a mioquimia é um movimento ondulatório visível na superfície do músculo. A força é geralmente normal, tal como os reflexos tendinosos profundos. A perda sensorial distal pode ser observada numa minoria de doentes. A hipertrofia muscular também é observada e pensa-se que resulta de uma atividade muscular contínua. Na maioria das vezes, a hipertrofia ocorre nos músculos da barriga da perna, mas também pode ser observada nos músculos do antebraço e da mão. O grau de hipertrofia corresponde à gravidade da hiperatividade em grupos musculares individuais e é geralmente bilateral. A pseudomiotonia (relaxamento lento dos músculos após a contração voluntária) é observada em cerca de um terço dos doentes, particularmente com a preensão manual, mas também após o encerramento dos olhos e da mandíbula.4 Raramente, este pode ser o primeiro sintoma.
Fisiopatologia Os canais de potássio dependentes de voltagem (VGKCs) são fundamentais para a fisiopatologia da síndrome de Isaacs e de outras síndromes de HPN. Os VGKCs são compostos por 4 subunidades α transmembranares e 4 subunidades β intracelulares dispostas à volta de um poro iónico central. Os genes das subunidades α determinam a subfamília VGKC relacionada com Shaker, que tem pelo menos 8 membros em humanos (Kv1.1-Kv1.8). Para além da sua presença nos sistemas nervosos periférico e autónomo, os VGKCs ocorrem no sistema nervoso central, onde desempenham um papel importante na excitabilidade neuronal e estão associados a doenças relacionadas, como a síndrome de Morvan e a encefalite límbica.
Autoimunidade Várias observações apoiam uma patogénese autoimune:
Está associada a uma grande variedade de doenças autoimunes, incluindo miastenia gravis, timoma, doença de Addison, tiroidite de Hashimoto, deficiência de vitamina B12, doença celíaca e doenças do tecido conjuntivo. A miastenia gravis é particularmente comum, ocorrendo em 14%-21% dos doentes. Outros auto-anticorpos, como os anticorpos anti-recetor de acetilcolina (AChR), antigénio antinuclear (ANA), anti-estriado e anticorpos anti-descarboxilase do ácido glutâmico (GAD), podem ser observados em simultâneo com os anticorpos VGKC em 50% dos doentes com síndrome de Isaacs. As vacinas e as infecções foram descritas como factores desencadeantes. As associações com a síndrome de Guillain-Barré (GBS) e a polineuropatia desmielinizante inflamatória crónica (CIDP) levantam a possibilidade de lesões nervosas imunomediadas que conduzem à HPN, quer diretamente, quer através de mecanismos de efectores imunitários. Esses casos mostraram uma latência variável para o início dos sintomas da síndrome de Isaacs e variabilidade na associação com os anticorpos VGKC.
Os auto-anticorpos contra os VGKCs ocorrem em pelo menos 38%-50% dos doentes com síndrome de Isaacs. O bloqueio dos VGKCs aumenta a excitabilidade nervosa e pode levar a descargas nervosas periféricas repetitivas, como se observa em várias doenças da HPN. Muitos doentes têm anticorpos contra mais de um subtipo de VGKC, o que explica a diversidade clínica das síndromes da HPN. Na maioria dos doentes com títulos elevados de anticorpos VGKC, os anticorpos são dirigidos contra a proteína 1 (Lgi1) activada por glioma rica em leucina e a proteína 2 associada à contactina (Caspr2)19 , proteínas que se associam aos Kv1s. A expressão da Lgi1 é muito mais fraca nos nervos periféricos do que a da Caspr2, e não foram observados anticorpos para a Lgi1 na síndrome de Isaacs. Além da neuromiotonia, outras síndromes clínicas associadas a anticorpos para a Caspr2 incluem dor crónica e também fraqueza, fasciculações e disfunção bulbar que podem imitar a doença do neurónio motor.
Os títulos dos anticorpos VGKC devem ser considerados durante a avaliação clínica. Os títulos positivos baixos (100-400 pM) devem ser vistos com cautela. Eles parecem ter relevância clínica em pacientes com síndromes de HPN, incluindo a síndrome de Isaacs, mas são mais comumente encontrados em pacientes com doenças malignas e com uma variedade de distúrbios neurodegenerativos ou que não têm uma base autoimune clara. Em contrapartida, os títulos >400 pM são mais frequentemente encontrados em doentes com encefalite límbica e outras doenças para as quais a imunoterapia pode ser benéfica.
Associações paraneoplásicas A síndrome de Isaacs foi descrita em doentes com doenças malignas, o que sugere que os antigénios tumorais desencadeiam uma resposta autoimune e resultam em anticorpos que reagem de forma cruzada com os canais iónicos dependentes da voltagem neuronal. Isso é consistente com o aumento da incidência de distúrbios paraneoplásicos neurológicos autoimunes em pacientes com síndrome de Isaacs. Conforme observado acima, os títulos baixos positivos de anticorpos VGKC, como observado na síndrome de Isaacs, são freqüentemente associados a doenças malignas, incluindo timoma, câncer de pulmão, linfoma de Hodgkin, plasmocitoma, linfoma linfoblástico, hemangioblastoma e cancro de ovário e bexiga, consistente com o funcionamento dos anticorpos como um marcador onconeural. Não há informações precisas sobre a freqüência de malignidade em pacientes com síndrome de Isaacs, mas Vernino et al. observaram que 16% de seus pacientes com síndromes de HPN, incluindo síndrome de Isaacs, síndrome de Morvan, síndrome de cãibra-fasciculação, doença muscular ondulante e hiperexcitabilidade focal, tinham neoplasias. Foi relatada uma forte associação paraneoplásica com anticorpos Caspr2.
Associações genéticas e outras Foram identificadas mutações no gene da proteína 1 de ligação a nucleótidos da tríade histidina (HINT1) no cromossoma 5q31.1 em doentes com neuropatia axonal autossómica recessiva associada a neuromiotonia (ARAN-NM). A ARAN-NM caracteriza-se por um relaxamento muscular retardado e descargas neuromiotónicas espontâneas na EMG. Setenta e seis por cento dos doentes com ARAN-NM apresentavam mutações no gene HINT1 numa série, em comparação com 11% de um grupo de doentes com neuropatia periférica autossómica recessiva hereditária ou esporádica, sugerindo que a mutação genética pode ser causal. A etiopatogénese parece ser a perda de função, possivelmente resultando na acumulação de metabolitos tóxicos. No entanto, um modelo de ratinho knockout HINT1 não apresentava polineuropatia ou miotonia, enfatizando a falta de compreensão da forma como a mutação causa PNH em humanos.
A neuromiotonia também pode ser observada em associação com doenças não imunomediadas. Há relatos de casos de associações com toxinas como chumbo e prata, com terapia com ouro para artrite reumatoide, e com polineuropatias hereditárias.
Diagnóstico diferencial Outros distúrbios dos canais de potássio resultam em HPN. Os doentes com síndrome de Morvan têm achados semelhantes aos observados na síndrome de Isaacs, mas também apresentam encefalopatia, cefaleias, sonolência e alucinações. A base imunológica da síndrome de Morvan é apoiada pela sua associação com anticorpos para VGKCs e AChRs, e pela sua ocorrência com miastenia gravis, timoma, psoríase e dermatite atópica. Níveis mais elevados de títulos de anticorpos VGKC estão correlacionados com o agravamento clínico, apoiando a utilização de títulos de anticorpos em série para monitorizar a doença. A imunoterapia pode estabilizar a doença. A troca de plasma é considerada a mais eficaz, seguida de imunossupressores orais. Os doentes com encefalite límbica associada a anticorpos anti-canal de potássio podem apresentar perda de memória, confusão e convulsões, demonstrando assim algumas semelhanças com a síndrome de Morvan. No entanto, estes doentes raramente apresentam evidência de neuromiotonia, quer clínica quer electrofisiologicamente. Mutações no gene VGKC KCNA1 podem resultar em ataxia episódica tipo 1 (EA1), uma doença autossómica dominante caracterizada por ataques de ataxia generalizada e associada a neuromiotonia e mioquimia. Kinali et al. descreveram uma síndrome clínica de atraso no desenvolvimento, características dismórficas com deformidades esqueléticas, miotonia e mioquimia clínicas, aumento do tónus muscular e descargas neuromiotónicas na EMG, associada a uma mutação heterozigótica no mesmo gene. Um membro da família com EA1 tinha a mesma mutação, mostrando assim a variabilidade fenotípica das mutações neste gene.