A fibrose pulmonar idiopática (FPI), ou (anteriormente) alveolite fibrosante, é uma doença rara e progressiva do sistema respiratório, caracterizada pelo espessamento e enrijecimento do tecido pulmonar, associado à formação de tecido cicatricial. É um tipo de doença fibrose pulmonar crônica caracterizada por um declínio progressivo e irreversível da função pulmonar. O tecido dos pulmões torna-se espesso e rígido, o que afeta o tecido que circunda os sacos aéreos nos pulmões. Os sintomas geralmente incluem o início gradual de falta de ar e tosse seca. Outras alterações podem incluir sensação de cansaço e unhas dos pés e das mãos anormalmente grandes e em formato de cúpula (baqueteameto dos digital). As complicações podem incluir hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca, pneumonia ou embolia pulmonar.
A causa é desconhecida, daí o termo idiopático. Os fatores de risco incluem o tabagismo, a doença de refluxo gastroesofágico (DRGE), certas viroses e predisposição genética. O mecanismo subjacente envolve a formação de cicatrizes nos pulmões (fibrose). O diagnóstico requer a exclusão de outras possíveis causas. Pode ser apoiado por uma tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) ou biópsia pulmonar que mostre pneumonia intersticial usual (PIU). É um tipo de doença pulmonar intersticial (DPI).
As pessoas geralmente se beneficiam da reabilitação pulmonar e do oxigênio suplementar. Certos medicamentos, como pirfenidona ou nintedanibe, podem retardar a progressão da doença. O transplante de pulmão também pode ser uma opção.
Cerca de 5 milhões de pessoas são afetadas em todo o mundo. A doença ocorre recentemente em cerca de 12 a cada 100.000 pessoas por ano. As pessoas com 60 e 70 anos são as mais comumente afetadas. Os homens são afetados com mais frequência do que as mulheres. A expectativa média de vida após o diagnóstico é de cerca de quatro anos. Diretrizes internacionais atualizadas foram publicadas em 2022, com alguma simplificação no diagnóstico e a remoção de antiácidos como uma possível terapia adjuvante.
Sinais e sintomas miniaturadaimagem|Baqueteamento digital na fibrose pulmonar idiopática
Em muitas pessoas, os sintomas estão presentes por um tempo considerável antes do diagnóstico. As características clínicas mais comuns da FPI incluem o seguinte:
Idade acima de 50 anos. Tosse seca e não produtiva ao esforço. Dispneia de esforço progressiva (falta de ar ao se exercitar). Crepitações bibasilares secas e inspiratórias do tipo "velcro" na ausculta (um som crepitante nos pulmões durante a inalação, semelhante ao velcro sendo rasgado lentamente, ouvido com um estetoscópio). Baqueteamento digital, uma desfiguração das pontas dos dedos das mãos ou dos pés (veja a imagem). Resultados anormais dos testes de função pulmonar, com evidência de restrição e troca de gases prejudicada.
Algumas dessas características são devidas à hipoxemia crônica (deficiência de oxigênio no sangue), não são específicas da FPI e podem ocorrer em outros distúrbios pulmonares. A FPI deve ser considerada em todos os pacientes com dispneia de esforço crônica inexplicável que apresentem tosse, crepitações bibasilares inspiratórias ou baqueteamento dos dedos.
A avaliação das crepitações em "velcro" na ausculta pulmonar é uma maneira prática de melhorar o diagnóstico precoce da FPI. As crepitações finas são facilmente reconhecidas pelos médicos e são características da FPI.
Se as crepitações finas bilaterais estiverem presentes durante todo o tempo inspiratório e persistirem após várias respirações profundas, e se permanecerem presentes em várias ocasiões com várias semanas de intervalo em um indivíduo com idade maior ou igual a 60 anos, isso deve levantar a suspeita de FPI e levar à consideração de uma TCAR do tórax, que é mais sensível do que uma radiografia do tórax. Como as crepitações não são específicas para FPI, elas devem levar a um processo de diagnóstico completo.
Causas A causa da FPI é desconhecida, mas foi demonstrado que determinados fatores ambientais e exposições aumentam o risco de contrair a doença. O tabagismo é o fator de risco mais reconhecido e aceito para a FPI, e aumenta o risco em cerca de duas vezes. Outras exposições ambientais e ocupacionais, como exposição a poeira metálica, poeira de madeira, poeira de carvão, sílica, poeira de pedra, poeiras biológicas provenientes de poeira de feno ou esporos de mofo ou outros produtos agrícolas, e ocupações relacionadas à agricultura/pecuária também demonstraram aumentar o risco de FPI. Há algumas evidências de que infecções virais podem estar associadas à fibrose pulmonar idiopática e a outras doenças pulmonares fibróticas.
Patogênese miniaturadaimagemApesar da extensa investigação, a causa da FPI permanece desconhecida. A fibrose na FPI tem sido associada ao tabagismo, a fatores ambientais (por exemplo, exposição ocupacional a gases, fumaça, produtos químicos ou poeiras), a outras condições médicas, incluindo a doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), ou à predisposição genética (FPI familiar). Entretanto, nenhum desses fatores está presente em todas as pessoas com a doença e, portanto, não fornecem uma explicação completamente satisfatória para a doença.
Acredita-se que a FPI seja o resultado de um processo aberrante de cicatrização de feridas, incluindo/envolvendo a deposição anormal e excessiva de colágeno (fibrose) no interstício pulmonar, com inflamação mínima associada. Suspeita-se que a senescência celular seja uma causa central, uma crença que é apoiada pelos benefícios observados em pacientes que receberam terapia senolítica.
A hipótese é que a lesão inicial ou repetitiva na FPI ocorra nas células pulmonares, chamadas células epiteliais alveolares (pneumócitos), que revestem a maior parte da superfície alveolar. Quando os pneumócitos do tipo I são danificados ou perdidos, acredita-se que os pneumócitos do tipo II sofram proliferação para cobrir as membranas basais expostas. No reparo normal, os pneumócitos hiperplásicos do tipo II morrem e as células restantes se espalham e passam por um processo de diferenciação para se tornarem pneumócitos do tipo I. Em condições patológicas e na presença do fator de transformação do crescimento beta (TGF-β), os fibroblastos se acumulam nessas áreas de dano e se diferenciam em miofibroblastos que secretam colágeno e outras proteínas. Na classificação atual da patogênese da FPI, acredita-se que ela ocorra por meio da formação de uma lesão de PIU (pneumonia intersticial usual), que então passa pela condição patológica característica da FPI mencionada anteriormente. Outros mecanismos de lesões repetidas propostos indicam que a FPI pode resultar não apenas de uma lesão pneumonia intersticial idiopática (PII), mas também de lesões pneumonia intersticial não específica (PINE) e lesão alveolar difusa (LAD), ou de uma combinação de várias delas.
No passado, acreditava-se que a inflamação era o primeiro evento no início da formação de cicatrizes no tecido pulmonar. Descobertas posteriores mostraram que o desenvolvimento de focos fibroblásticos precede o acúmulo de células inflamatórias e a consequente deposição de colágeno. Esse modelo patogenético é indiretamente apoiado pelas características clínicas da FPI, incluindo um início insidioso ao longo de vários anos, exacerbações agudas relativamente infrequentes e falha na resposta à terapia imunossupressora. No entanto, alguns pesquisadores acreditam que a doença é multimecanística, em que o desencadeamento da doença pode resultar de anormalidades em qualquer número de vias de cicatrização de feridas, incluindo a resposta inflamatória. Tais anormalidades poderiam ocorrer em qualquer número das nove vias implicadas (cascata de coagulação, vias antioxidantes, apoptose, citocinas inflamatórias, angiogênese e remodelação vascular, fatores de crescimento, surfactante e fatores reguladores da matriz), e que, por meio de uma investigação mais aprofundada de todas as nove, novas terapias e abordagens poderiam ser propostas em uma base única ou caso a caso, caso as tentativas de tratar ou contornar complicações em qualquer via não fossem bem-sucedidas. Várias terapias que têm como alvo a ativação de fibroblastos ou a síntese da matriz extracelular estão atualmente em testes iniciais ou estão sendo consideradas para desenvolvimento.
A FPI familiar é responsável por menos de 5% do total de pacientes e é clínica e histologicamente indistinguível da FPI esporádica. As associações genéticas incluem mutações nas proteínas do surfactante pulmonar A1, A2, C (SFTPA1, SFTPA2B) e mucina (MUC5B). Um aspecto notável da variante MUC5B é sua alta frequência de detecção, pois ela é encontrada em aproximadamente 20% dos indivíduos com ascendência da Europa do Norte e Ocidental e em 19% da população do Estudo de Framingham. As mutações nos genes da telomerase humana também estão associadas à fibrose pulmonar familiar e em alguns pacientes com FPI esporádica (por exemplo, os genes TERT e TERC). Recentemente, uma mutação ligada ao cromossomo X em um terceiro gene associado à telomerase, a disquerina (DKC1), foi descrita em uma família com FPI.
Diagnóstico Um diagnóstico precoce da FPI é um pré-requisito para o tratamento precoce e, potencialmente, para a melhoria do resultado clínico de longo prazo dessa doença progressiva e, em última análise, fatal. Se houver suspeita de FPI, o diagnóstico pode ser desafiador, mas uma abordagem multidisciplinar envolvendo um pneumologista, radiologista e patologista especialista em doença pulmonar intersticial demonstrou melhorar a precisão do diagnóstico da FPI.
Uma Declaração de Consenso Multidisciplinar sobre Pneumonias Intersticiais Idiopáticas publicada pela Sociedade Torácica Americana (American Thoracic Society - ATS) e pela Sociedade Respiratória Europeia (European Respiratory Society - ERS) em 2000 propôs critérios maiores e menores específicos para estabelecer o diagnóstico de FPI. No entanto, em 2011, novos critérios simplificados e atualizados para o diagnóstico e o tratamento da FPI foram publicados pela ATS, ERS, juntamente com a Sociedade Respiratória Japonesa (Japanese Respiratory Society - JRS) e a Associação Latino-Americana do Tórax (Latin American Thoracic Association - ALAT). Atualmente, o diagnóstico de FPI requer:
Exclusão de causas conhecidas de DPI, por exemplo, exposições ambientais domésticas e ocupacionais, distúrbios do tecido conectivo ou exposição/toxicidade a medicamentos. A presença de um padrão radiológico típico de PII na tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR).
No cenário clínico correto, é possível fazer o diagnóstico de FPI somente pela TCAR, evitando a necessidade de biópsia pulmonar cirúrgica.
Várias tecnologias que utilizam Inteligência Artificial foram desenvolvidas para ajudar no diagnóstico. Um algoritmo de aprendizagem profunda para categorizar imagens de TC de alta resolução relatou alta precisãoLynch DA, Sverzellati N, Travis WD, Brown KK, Colby TV, Galvin JR, et al. Diagnostic criteria for idiopathic pulmonary fibrosis: a Fleischner Society White Paper. Lancet Respir Med. 2018;6:138–53 e um projeto de pesquisa liderado pela Faculdade de Pós-Graduação em Medicina da Universidade de Nagoya e pela Riken usou uma combinação de algoritmo de aprendizagem profunda e de aprendizagem de máquina para diagnosticar a doença com precisão.Taiki Furukawa et al. A comprehensible machine learning tool to differentially diagnose idiopathic pulmonary fibrosis from other chronic interstitial lung diseases. Respirology, 27(9) pp.739-746. Publicado em: 13 de junho 2022 https://doi.org/10.1111/resp.14310
Diagnóstico diferencial