Gliose é uma mudança reativa inespecífica de células da glia em resposta a danos no sistema nervoso central (SNC). Na maioria dos casos, a gliose envolve a proliferação ou hipertrofia de vários tipos diferentes de células gliais, incluindo astrócitos, micróglia e oligodendrócitos. Em sua forma mais extrema, a proliferação associada à gliose leva à formação de uma cicatriz glial.MARCIENNE TARDY. Role of laminin bioavailability in the astroglial permissivity for neuritic outgrowth. Biomedical and Medical Sciences. An. Acad. Bras. Ciênc. 74 (4). Dez 2002. SCIELO. DOI: 10.1590/S0001-37652002000400009
O processo de gliose envolve uma série de eventos celulares e moleculares que ocorrem ao longo de vários dias. Normalmente, a primeira resposta à lesão é a migração de macrófagos e micróglia local para o local da lesão. Esse processo, que constitui uma forma de gliose conhecida como microgliose, inicia-se horas após a lesão inicial do SNC. Posteriormente, após 3-5 dias, células progenitoras de oligodendrócitos também são recrutados para o sítio e podem contribuir para a remielinização. O componente final da gliose é a astrogliose, a proliferação de astrócitos circundantes, que são os principais constituintes da cicatriz glial.
Historicamente, a gliose recebeu uma conotação negativa devido ao seu aparecimento em muitas doenças do SNC e à inibição da regeneração axonal causada pela formação de cicatriz glial. No entanto, a gliose demonstrou ter efeitos benéficos e prejudiciais, e o equilíbrio entre eles se deve a uma complexa gama de fatores e mecanismos de sinalização molecular, que afetam a reação de todos os tipos de células gliais.
Astrogliose
thumb|upright=1.2|alt=Image of gliosis in tissue|Micrografia mostrando gliose no cerebelo. Astrócitos reativos à esquerda exibem proliferação e sobreposição de domínio graves.
A astrogliose reativa é a forma mais comum de gliose e envolve a proliferação de astrócitos, um tipo de célula glial responsável por manter as concentrações extracelulares de íons e neurotransmissores, modulando a função da sinapse e formando a barreira hematoencefálica. Como outras formas de gliose, a astrogliose acompanha lesão cerebral traumática, bem como muitas neuropatologias, variando de esclerose lateral amiotrófica a insônia familiar fatal. Embora os mecanismos que levam à astrogliose não sejam totalmente compreendidos, a lesão neuronal é bem conhecida por causar a proliferação de astrócitos, e a astrogliose tem sido usada há muito tempo como um índice de dano neuronal. Tradicionalmente, a astrogliose tem sido definida como um aumento dos filamentos intermediários e hipertrofia celular, bem como um aumento da proliferação de astrócitos. Embora essa hipertrofia e a proliferação em sua forma extrema estejam mais intimamente associadas à formação de uma cicatriz glial, a astrogliose não é um processo de tudo ou nada no qual uma cicatriz glial se forma. Na verdade, é um espectro de alterações que ocorrem com base no tipo e gravidade da lesão ou doença do sistema nervoso central (SNC) que desencadeou o evento. Alterações na função ou morfologia dos astrócitos que ocorrem durante a astrogliose podem variar de hipertrofia menor a hipertrofia maior, sobreposição de domínios e, finalmente, formação de cicatriz glial. A gravidade da astrogliose é classicamente determinada pelo nível de expressão de proteína ácida fibrilar glial (GFAP) e vimentina, ambas regulação positiva com proliferação de astrócitos ativos.
Modulação da astrogliose
As alterações na astrogliose são reguladas de maneira dependente do contexto, e os eventos de sinalização que determinam essas alterações podem modificar sua natureza e gravidade. As alterações na astrogliose são reguladas de maneira dependente do contexto, e os eventos de sinalização que determinam essas alterações podem modificar sua natureza e gravidade. São essas alterações na astrogliose que permitem que o processo seja complexo e multifacetado, envolvendo ganho ou perda de função, bem como efeitos benéficos e prejudiciais. Astrócitos reativos são afetados por sinais moleculares liberados de uma variedade de tipos de células do SNC, incluindo neurônios, micróglia, células progenitoras de oligodendrócitos, leucócitos, endotélios e até mesmo outros astrócitos. Algumas das muitas moléculas sinalizadoras usadas nessas vias incluem os citocinas interleucina-6 (IL-6), fator neurotrófico ciliar (CNTF) e fator inibidor de leucemia (LIF). Embora muitas dessas relações modulatórias específicas ainda não sejam totalmente compreendidas, sabe-se que diferentes mecanismos específicos de sinalização resultam em diferentes alterações morfológicas e funcionais dos astrócitos, permitindo que a astrogliose assuma um espectro graduado de gravidade.
Efeitos da astrogliose
Embora a astrogliose tenha sido tradicionalmente vista como uma resposta negativa inibitória à regeneração axonal, o processo é altamente conservado, sugerindo que tem benefícios importantes além de seus efeitos prejudiciais. Geralmente, os efeitos da astrogliose variam com o contexto do insulto inicial ao SNC e também com o tempo após a lesão. Alguns dos efeitos mais importantes da astrogliose estão listados abaixo.
Efeitos benéficos Efeitos neuroprotetivos – Astrócitos reativos liberam fatores neurotróficos, tais como fator neurotrófico derivado de células gliais (GDNF), o qual protege contra a morte celular programada Manutenção do meio extracelular – Os astrócitos são responsáveis pela captação de glutamato, o qual restringe excitotoxicidade a neurônios e outros tipos de células, bem como a eliminação de radicais livres Liberação de moléculas anti-inflamatórias Restauração da função da barreira hematoencefálica Isolamento do local da lesão e contenção da infecção do tecido saudável
Efeitos prejudiciais Restrição da regeneração axônica – Nos casos de formação de cicatriz glial, astrócitos reativos envolvem o local da lesão e depositam uma matriz extracelular inibitória composta por proteoglicanos de sulfato de condroitina. A estrutura densa dessas proteínas é uma barreira física e quimicamente inibitória para a regeneração axônica e o restabelecimento das conexões axônicas. Secreção de substâncias neurotóxicas – Estes podem incluir citocinas pró-inflamatórias e citotóxicas. Exemplos dessas moléculas incluem radicais de óxido nítrico e TNF-α. Liberação de glutamato excitotóxico Dificuldade na recuperação funcional e piora de sinais clínicos
Microgliose
A micróglia, outro tipo de célula glial, age como células semelhantes a macrófagos no SNC quando ativada. Ao contrário de outros tipos de células gliais, a micróglia é extremamente sensível até mesmo a pequenas mudanças no ambiente celular, permitindo uma resposta rápida a sinais inflamatórios e destruição imediata de agentes infecciosos antes que o tecido neural sensível possa ser danificado. Devido ao seu rápido tempo de resposta, a microgliose, ou a ativação da microglia, é comumente o primeiro estágio observado da gliose.
A microgliose após um trauma do SNC envolve mais comumente o desenvolvimento de uma morfologia celular alterada, especificamente o alargamento dos prolongamentos celulares. A superfície imunológica microglial receptor CR3 também é regulado positivamente dentro de 24 horas após a lesão inicial. Na primeira semana após a lesão, a micróglia começa a proliferar de forma anormal e, ao fazê-lo, exibe vários mudanças imunofenotípica, particularmente uma expressão aumentada de antígenos MHC. A população de micróglia ativada no local de uma lesão do SNC inclui não apenas micróglia endógena do SNC, mas também células perivasculares exógenas originários da medula óssea que migram para a área e se transformam em micróglia para complementar a resposta da microgliose.
Enquanto em seu estado ativado, a microglia pode servir a uma variedade de funções benéficas. Por exemplo, micróglia ativa são os efetores primários de imunidade inata e cumprir este papel por fagocitando as proteínas de neurônios mortos, apresentando antígenos em sua superfície, e produzindo uma variedade de citocinas pró-inflamatórias e moléculas tóxicas que comprometem a sobrevivência de neurônios circundantes que podem ser danificados ou infectados de forma semelhante. A microglia ativa também realiza atividade homeostática crítica, incluindo a limpeza de detritos celulares por meio da fagocitose, uma função essencial para a sobrevivência dos neurônios. Além disso, a micróglia ativa libera fatores anti-inflamatórios e outras moléculas, como IL-6 e TGF-β, que regulam a neurogênese após a lesão. No entanto, a superativação da microglia também pode ser prejudicial ao produzir várias substâncias neurotóxicas, incluindo fatores pró-inflamatórios, como TNF-α, prostaglandina E2 e interferon-γ, e fatores de stress oxidativo, incluindo óxido nítrico e peróxido de hidrogênio. Notavelmente, ao contrário da astrogliose, a microgliose é um evento temporário e autolimitado, que geralmente dura apenas um mês após a lesão, mesmo em casos de danos extremos.
Modulação neural da microgliose
Ativação microglial tem demonstrado ser um processo reativo no qual a microglia responde a sinais emitidos por neurônios danificados. Como várias características da microgliose ocorrem em diferentes intervalos de tempo após o insulto desencadeador inicial, a microgliose deve depender de mecanismos que flutuam temporalmente com base em sinais neuronais danificados. Estudos demonstraram que em casos de lesão neuronal reversível, como axotomia, os sinais dos neurônios fazem com que a microglia produza fatores tróficos, que promovem a sobrevivência dos neurônios. Em casos de lesão irreversível, entretanto, a microglia é induzida a liberar fatores neurotóxicos que promovem aumento da degeneração do neurônio e fagocitose mais rápida pela microglia. Tal especificidade do processo de microgliose indica que ele serve principalmente a um propósito benéfico, conservando seletivamente alguns tecidos neurais enquanto elimina outros, com base na lesão inicial específica do SNC.Kraft AD, Harry GJ. Features of microglia and neuroinflammation relevant to environmental exposure and neurotoxicity. Int J Environ Res Public Health. 2011 Jul;8(7):2980-3018. doi: 10.3390/ijerph8072980. Epub 2011 Jul 20. PMID: 21845170; PMCID: PMC3155341.Poppell M, Hammel G, Ren Y. Immune Regulatory Functions of Macrophages and Microglia in Central Nervous System Diseases. International Journal of Molecular Sciences. 2023; 24(6):5925.
Regulação microglial da astrogliose