A indução da mesoderme é o processo pelo qual as células do polo vegetal do embrião modelam o desenvolvimento das células do polo animal para que estas se tornem células mesodérmicas. Atualmente, sabe-se que esse processo envolve a ação de morfógenos produzidos em diferentes partes do polo vegetal, como moléculas da família TGFβ relacionadas a genes nodais, e a ação de moléculas de origem materna (via óvulo), como o fator de crescimento do fibroblasto (FGF).

Definição A indução, em embriologia, é o processo biológico pelo qual uma região do embrião produz substâncias químicas capazes de modelar o desenvolvimento de células de outras regiões. A indução da mesoderme é o processo pelo qual células do polo vegetal do embrião liberam morfógenos (como fatores de crescimento) capazes de indicar a algumas células do polo animal a sua transformação em mesoderme.Spemann, H., & Mangold, H. (2003). Induction of embryonic primordia by implantation of organizers from a different species. 1923. International Journal of Developmental Biology, 45(1), 13-38.

Histórico O papel de moléculas na indução célula-célula foi primeiro estabelecido em 1923, por Hans Spemann, quando em um experimento ele adicionou parte da região dorsal de um embrião de sapo em estágio de gástrula à um embrião de outra espécie, em um estágio anterior. Ele observou que as células do entorno do implante se diferenciaram em tecidos da mesoderme, como a mesoderme axial, enquanto células mais distantes não sofreram o mesmo processo.

Apesar de ser conhecida desde o começo do século XX, a indução da mesoderme em si começou a ser desvendada somente a partir das décadas de 60 e 70, por Peter Nieuwkoop. Ele mostrou que a retirada do polo vegetal da célula impedia a transformação do polo animal em mesoderme, entretanto, quando se adicionava uma cultura de células do polo vegetal às células do polo animal, essa região voltava a poder originar a mesoderme. Esse experimento foi essencial para apontar que a presença do polo vegetal era necesária para o desenvolvimento da mesoderme.

Já em 1987, Jonathan Slack e colaboradores descobriram que a região ventral e dorsal do polo vegetal induziam diferentes regiões do polo animal do embrião. Além disso, neste trabalho, Slack descobriu que o fator de crescimento do fibroblasto (FGF) seria uma possível molécula necessária à indução da mesoderme.

Desde então, diversas moléculas vêm sendo descobertas como fatores indutores da mesoderme, sendo estas moléculas tanto maternas (já presentes no óvulo), quanto zigóticas (formadas após a fertilização).

Moléculas Atuantes no Processo de Indução As moléculas responsáveis pela indução da mesoderme são constantemente descobertas, entretanto, alguns sinais químicos possuem maior importância biológica e histórica nesse processo. São eles:

Fator de Crescimento do Fibroblasto (FGF)

Um trabalho de Jonathan Slack e colaboradores revelou que haveria a presença de três sinais principais na indução da mesoderme. Um sinal inicial (VV) seria realizado por moléculas químicas produzidas na região ventral do polo vegetal do embrião, as quais induziriam a região ventral do polo animal a se transformarem em mesoderme. Um segundo sinal (DV), produzido na região dorsal do polo vegetal, agiria sobre a mesoderme dorsal e o Organizador de Spemann, o qual por sua vez produziria um sinal (O) que agiria sobre a região da mesoderme em todo o embrião. Esses resultados foram obtidos principalmente por experimentos de implantes e explantes entre regiões do embrião. Por exemplo, a retirada da região ventral do polo vegetal do embrião afeta, principalmente, o desenvolvimento da mesoderme ventral, assim como a retirada de células do polo vegetal dorsal afetam a atuação do Organizador de Spemann no desenvolvimento da mesoderme.

Neste mesmo artigo, foi demonstrado que um fator de crescimento isolado poderia levar à indução da mesoderme assim como ocorre entre as células do polo vegetal e do polo animal naturalmente. Neste experimento, Slack purificou FGF (fator de crescimento do fibroblasto) e o utilizou para induzir a geração de mesoderme, que se assimilou ao sinal VV neste processo. Outro experimento do mesmo ano, de Kimelman e Kirschner, demonstrou que a heparina era capaz de bloquear a indução da mesoderme promovida naturalmente pelo polo vegetal, o que reforçou a suspeita de FGF ser um fator de indução mesodérmico, uma vez que ele é capaz de se associar à heparina.

Apesar de ter sido apontado como um importante fator para a formação da mesoderme, foi descoberto na década de 90 que o FGF é apenas importante para a sinalização das regiões marginais do polo animal. Ou seja, o FGF atua somente na indução de das células na região de contato entre o polo animal e o polo vegetal do embrião, fazendo as células do polo animal dessa região expressarem genes que mantém a formação da mesoderme. Estas células produzem fatores de indução chamados de endógenos, visto que as moléculas que elas produzem atuam no mesmo polo embrionário que se encontram.

Moléculas de Genes Nodais

As moléculas produzidas por genes nodais são parte da superfamília de moléculas TGFβ, as quais possuem participação importante durante o desenvolvimento de diversos tecidos do embrião. No caso da indução mesodérmica, os as moléculas de genes nodais possuem papel importante na ativação de proteínas quinases que causam a fosforilação de moléculas intracelulares e geram cascatas de reações na célula. De modo geral, essas moléculas agem na ativação de outra classe de moléculas, as Smads, as quais, por sua vez, possuem a capacidade de interagir com o núcleo da célula, de modo a modificar a transcrição de genes. Dentre os modelos de estudo mais utilizados, humanos, ratos e galinhas possuem apenas um gene nodal conhecido, enquanto o zebra fish possue ao menos três genes bem estabelecidos: squint (sqt), cyclops (cyc) e southpaw (spaw).

A ação das moléculas de genes nodais é muito ampla, de forma que estudos com mutantes para a produção dessas substâncias puderam observar efeitos como a falta de órgãos durante o desenvolvimento ou até mesmo defeitos relacionados à formação do sistema nervoso.

Wnts e BMPs Estudos mais recentes, utilizando técnicas de manipulação de genes e de inserção de RNAs específicos dentro de estágios iniciais do desenvolvimento do embrião permitiram aos cientistas encontrarem mais genes que codificam moléculas importantes para a indução da mesoderme. Entre essas moléculas destacam-se os Wnts e os BMPs, as quais também possuem a capacidade de modificar a expressão de genes no núcleo das células do polo animal e, consequentemente, atuar na diferenciação da mesoderme em todo o embrião, mesmo que pesquisas mais recentes apontem que o Wnt seja responsável, principalmente, pela diferenciação de células do organizador.

Funcionamento das Moléculas

FGFs A ligação do FGF ao seu receptor (FGFr), resulta na mudança do domínio citossólico desta molécula, causando a ativação da proteína G, que por sua vez ativa a quinase Raf. Esta segue a cascata de fosforilação com a quinase Mek, que por sua vez fosforila a proteína Mapk. Essa proteína é capaz de entrar no núcleo celular e ativar fatores de transcrição, que mudam a produção de proteínas na célula.

Nodal e BMP As cascatas de reações iniciadas pelos sinalizadores nodais e BMP são muito semelhantes. A molécula sinalizadora se liga a receptores do tipo 1 e do tipo 2 (específicos para cada molécula), de modo a levar o domínio citossólico do receptor tipo 2 a fosforilar o receptor do tipo 1, que então fosforila e ativa um fator Smad. Estas moléculas são capazes de se dirigir ao núcleo celular e ativar a transcrição de alvos específicos, necessários para que a célula se torne mesodérmica.

Wnts O Wnt se liga ao receptor de membrana Fizzled/LRP que causa uma resposta intracelular ao ativar a proteína G. Esta, por sua vez, fosforila o complexo da β-Catenina, que é então desligada deste agrupamento proteico e passa a ser capaz de transpor a carioteca. Dentro do núcleo ela pode recrutar fatores de transcrição que se ligam aos promotores gênicos de sequências importantes para a destinação em mesoderme da célula.

Ligações externas Mesoderm Induction, NCBI (em inglês)

Revisão sobre Indução da Mesoderme, Nature (em inglês)

Mesoderm Induction, People Ucalgary (em inglês)

Padrões gerados por Genes Nodais em Vertebrados (em inglês)