thumb|400px|Um alinhamento de sequências múltiplo de cinco proteínas histona H1 de mamíferos Sequências são os aminoácidos para resíduos 120-180 das proteínas. Os resíduos que são conservados em todas as seqüências são destacados em cinza. Abaixo de cada sítio (i.e., posição) do alinhamento da sequência proteica é uma chave que denota sítios conservados (*), sítios com substituições conservativas (:), sítios com substituições semi-conservativas (.), e sítios com substituições não-conservativas ( ).
Em biologia evolutiva, sequências conservadas são sequências similares ou idênticas em ácidos nucleicos (DNA e RNA) ou proteínas através das espécies (sequências ortólogas) ou dentro de um genoma (sequências parálogas). Conservação indica que uma sequência foi mantida por seleção natural.Conserved Sequence - www.informatics.jax.orgN Stojanovic, L Florea, C Riemer, D Gumucio, J Slightom, M Goodman, W Miller, and R Hardison; Comparison of five methods for finding conserved sequences in multiple alignments of gene regulatory regions. Nucleic Acids Res. 1999 Oct 1; 27(19): 3899–3910. PMCID: PMC148654 PMID: 10481030Troy CS, MacHugh DE, Bailey JF, Magee DA, Loftus RT, Cunningham P, Chamberlain AT, Sykes BC, Bradley DG. Genetic evidence for Near-Eastern origins of European cattle. Chapter 4 Principles and Methods of Sequence Analysis. Nature, 2001, vol. 410, p. 1091Koonin EV, Galperin MY. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK20255/ Sequence - Evolution - Function: Computational Approaches in Comparative Genomics. Boston: Kluwer Academic; 2003.Gregory M. Cooper and Christopher D. Brown; Qualifying the relationship between sequence conservation and molecular function; Genome Res. 2008. 18: 201-205. doi: 10.1101/gr.7205808
Uma sequência altamente conservada é aquela que permaneceu relativamente inalterada desde muito tempo atrás na árvore filogenética, e, portanto, muito longe no tempo geológico.Chris Simon, Francesco Frati, Andrew Beckenbach, Bernie Crespi, Hong Liu, Paul Flook; Evolution, Weighting, and Phylogenetic Utility of Mitochondrial Gene Sequences and a Compilation of Conserved Polymerase Chain Reaction Primers; Annals of the Entomological Society of America, Volume 87, Issue 6, 1 November 1994, Pages 651–701 - PDFNikola Stojanovic, Liliana Florea, Cathy Riemer, Deborah Gumucio, Jerry Slightom, Morris Goodman, Webb Miller, Ross Hardison; Comparison of five methods for finding conserved sequences in multiple alignments of gene regulatory regions; Nucleic Acids Research, Volume 27, Issue 19, 1 October 1999, Pages 3899–3910Juan Antonio Torres Acosta, Larry C. Fowke, and Hong Wang; Analyses of phylogeny, evolution, conserved sequences and genome-wide expression of the ICK/KRP family of plant CDK inhibitors; Ann Bot. 2011 May; 107(7): 1141–1157. doi: 10.1093/aob/mcr034 PMCID: PMC3091803 PMID: 21385782 Exemplos de sequências altamente conservadas incluem componentes do RNA de ribossomos presentes em todos os domínios da vida,Ofengand J., Bakin A., Nurse K. (1993) The Functional Role of Conserved Sequences of 16S Ribosomal RNA in Protein Synthesis. In: Nierhaus K.H., Franceschi F., Subramanian A.R., Erdmann V.A., Wittmann-Liebold B. (eds) The Translational Apparatus. Springer, Boston, MA. DOI 10.1007/978-1-4615-2407-6 46 Springer, Boston, MA Print ISBN 978-1-4613-6021-6Prinz A, Behrens C, Rapoport TA, Hartmann E, Kalies K-U. Evolutionarily conserved binding of ribosomes to the translocation channel via the large ribosomal RNA. The EMBO Journal. 2000;19(8):1900-1906. doi:10.1093/emboj/19.8.1900.George E. Fox; Origin and Evolution of the Ribosome; Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010 Sep; 2(9): a003483. doi: 10.1101/cshperspect.a003483 PMCID: PMC2926754 PMID: 20534711 as sequências homeobox difundidas entre eucariotas,Fongang B, Kong F, Negi S, Braun W, Kudlicki A. A Conserved Structural Signature of the Homeobox Coding DNA in HOX genes. Scientific Reports. 2016;6:35415. doi:10.1038/srep35415.Graça Celeste Gomes Rocha, Régis Lopes Corrêa, Anna Cristina Neves Borges, Claudio Bustamante Pereira de Sá and Márcio Alves-Ferreira; Identification and characterization of homeobox genes in Eucalyptus; Genetics and Molecular Biology, 28, 3 (suppl), 511-519 (2005) e o tmRNA em bactérias.Kapoor S, Samhita L, Varshney U. Functional Significance of an Evolutionarily Conserved Alanine (GCA) Resume Codon in tmRNA in Escherichia coli. Journal of Bacteriology. 2011;193(14):3569-3576. doi:10.1128/JB.01446-10.Schönhuber W, Le Bourhis G, Tremblay J, Amann R, Kulakauskas S. Utilization of tmRNA sequences for bacterial identification. BMC Microbiol. 2001 Sep 7;1:20. O estudo da conservação de sequências se sobrepõe aos campos de genômica, proteômica, biologia evolucionária, filogenética, bioinformática e matemática.
História
A descoberta do papel do DNA na herança, e observações por Frederick Sanger de variações entre insulinas animais em 1949, fez com que os primeiros biólogos moleculares estudassem taxonomia de uma perspectiva molecular. Estudos nos anos 1960 usaram hibridização de DNA e técnicas de reatividade cruzada de proteínas para medir a similaridade entre proteínas ortólogos, tais como a hemoglobina e citocromo c. Em 1965, Émile Zuckerkandl e Linus Pauling introduziram o conceito de relógio molecular, propondo que taxas constantes de mutação poderiam ser usadas para estimar o tempo desde que dois organismos divergiram. Enquanto as filogenias iniciais se aproximavam do registro fóssil, observações que alguns genes pareciam evoluir a taxas diferentes levaram ao desenvolvimento de teorias de evolução molecular. A comparação de 1966 de Margaret Dayhoff de sequências de ferredoxina mostrou que seleção natural agiria para conservar e otimizar sequências de proteínas essenciais à vida.
Mecanismos
Ao longo de muitas gerações, as sequências de ácidos nucleicos no genoma de uma linhagem evolutiva pode mudar gradualmente ao longo do tempo devido a mutações aleatórias deleções. Sequências também podem recombinar ou ser deletadas devido a rearranjos cromossômicos. Sequências conservadas são aquelas que persistem no genoma apesar de tais forças, e têm taxas de mutação mais lentas do que a taxa de mutação de fundo.
Conservação pode ocorrer em sequências de ácidos nucleicos codificantes e não codificantes. Acredita-se que sequências de DNA altamente conservadas tenham valor funcional, embora o papel de muitas sequências de DNA não codificadoras altamente conservadas seja pouco compreendido. A extensão em que uma sequência é conservada pode ser afetada por variações pressões seletivas, sua robustez à mutação, tamanho da população e deriva genética.Zhang, Jianzhi, and Jian-Rong Yang. “Determinants of the Rate of Protein Sequence Evolution.” Nature reviews. Genetics 16.7 (2015): 409–420. PMC. Web. 21 July 2018.Christian D. Huber, Bernard Y. Kim, Clare D. Marsden, Kirk E. Lohmueller; Determining the factors driving selective effects of new nonsynonymous mutations; Proceedings of the National Academy of Sciences Apr 2017, 114 (17) 4465-4470; DOI: 10.1073/pnas.1619508114 Muitas sequências funcionais também são modulares, contendo regiões que podem ser sujeitas a pressões seletivas, tais como domínios proteicos.Schmidt, Edward E., and Christopher J. Davies. “The Origins of Polypeptide Domains.” BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology 29.3 (2007): 262–270. PMC. Web. 21 July 2018.Kaessmann, Henrik. “Origins, Evolution, and Phenotypic Impact of New Genes.” Genome Research 20.10 (2010): 1313–1326. PMC. Web. 21 July 2018.
Sequência codificante
Em sequências codificantes, o ácido nucleico e a sequência de aminoácidos podem ser armazenados em diferentes extensões, como a degeneração do código genético significa que mutações sinônimas em uma sequência codificante não afeta a sequência de aminoácidos de seu produto proteico.Rogozin, Igor B. et al.; Purifying and directional selection in overlapping prokaryotic genes; Trends in Genetics, Volume 18, Issue 5, p228–232, 1 May 2002.Wayne Delport, Konrad Scheffler, and Cathal Seoighe; Models of coding sequence evolution; Brief Bioinform. 2009 Jan; 10(1): 97–109.Eugene V. Koonin and Artem S. Novozhilov; Origin and evolution of the genetic code: the universal enigma; IUBMB Life. 2009 Feb; 61(2): 99–111. doi: 10.1002/iub.146Michael F. Lin, Pouya Kheradpour, Stefan Washietl, Brian J. Parker, Jakob S. Pedersen and Manolis Kellis; Locating protein-coding sequences under selection for additional, overlapping functions in 29 mammalian genomes; Genome Res. 2011. 21: 1916-1928. doi: 10.1101/gr.108753.110Fabienne F. V. Chevance, Soazig Le Guyon, and Kelly T. Hughes; Josep Casadesús, Editor; The Effects of Codon Context on In Vivo Translation Speed; PLoS Genet. 2014 Jun; 10(6): e1004392.Vincent P. Mauro and Stephen A. Chappell; A critical analysis of codon optimization in human therapeutics; Trends Mol Med. 2014 Nov; 20(11): 604–613. doi: 10.1016/j.molmed.2014.09.003
Sequências de aminoácidos podem ser preservadas mantendo a estrutura ou função de uma proteína ou domínio. Proteínas conservadas sofrem menos substituições de aminoácidos, ou são mais propensos a substituir aminoácidos com propriedades bioquímicas semelhantes. Dentro de uma sequência, os aminoácidos que são importantes para enovelamento, estabilidade estrutural, ou que formem uma sítio de ligação podem ser mais altamente conservados.Einat Sitbon and Shmuel Pietrokovski; Occurrence of protein structure elements in conserved sequence regions; BMC Struct Biol. 2007; 7: 3. doi: 10.1186/1472-6807-7-3Birgit Pils, Richard R Copley, and Jörg Schultz; Variation in structural location and amino acid conservation of functional sites in protein domain families; BMC Bioinformatics. 2005; 6: 210. doi: 10.1186/1471-2105-6-210Kristoffer Illergård; On the effects of structure and function on protein evolution; : Department of Biochemistry and Biophysics, Stockholm University; y US-AB, Stockholm 2010. ISBN 978-91-7155-980-7
A sequência de ácido nucléico de um gene codificador de proteína também pode ser conservada por outras pressões seletivas. O viés de uso de códon em alguns organismos pode restringir os tipos de mutações sinônimas em uma sequência. Sequências de ácidos nucleicos que causam estrutura secundária no mRNA de um gene codificador pode ser selecionado contra, como algumas estruturas podem afetar negativamente a tradução, ou conservado onde o mRNA também atua como um RNA não codificante funcional.
Não codificante
Sequências não codificantes importantes para regulação gênica, como os sítios de ligação ou reconhecimento de ribossomas e fatores de transcrição, pode ser conservado dentro de um genoma. Por exemplo, o promotor de um gene conservado ou operon também pode ser conservado. Tal como acontece com as proteínas, os ácidos nucleicos que são importantes para a estrutura e função de RNA não codificante (ncRNA) também pode ser conservado. No entanto, a conservação de sequências em ncRNAs é geralmente pobre em comparação com sequências de codificação de proteína, e em vez disso, pares de bases que contribuem para a estrutura ou função são muitas vezes conservados.
Identificação