Oficialmente, Iguape foi fundada em . A data de fundação atual foi estabelecida em 1938, pelo então prefeito, Manoel Honório Fortes, o qual incumbiu uma comissão de historiadores paulistas, presidida pelo ilustre Afonso d'Escragnolle Taunay, para estabelecerem a data provável da fundação, sendo aceito o dia 3 de dezembro de 1538, baseados em documentos históricos que usam como referência a data de separação de Iguape e Cananeia. A real data da fundação do município é desconhecida. Alguns historiadores chegam a acreditar que já havia europeus vivendo na região mesmo antes da invasão do Brasil por Pedro Álvares Cabral.
Remonta a 1577 a data em que o povoado foi elevado à categoria de freguesia, com o nome de "Freguesia de Nossa senhora das Neves da Vila de Iguape", quando foi aberto o primeiro livro do tombo da Igreja de Nossa Senhora das Neves, construída no local conhecido por "Vila Velha", no sopé do morro chamado de "Outeiro do Bacharel", defronte à Barra do Icapara. Não se sabe, ao certo, a data de elevação a vila, porém, acredita-se que tenha sido entre 1600 e 1614. Neste último ano, foi iniciada a construção da antiga Igreja Matriz, já no local atual, no centro urbano, após a mudança da então freguesia, ordenada pelo fidalgo português Eleodoro Ébano Pereira. A vila foi elevada a cidade pela Lei Número Dezessete de 3 de abril de 1848 com o nome de "Bom Jesus da Ribeira", mas, no ano seguinte, pela Lei Número Três de 3 de maio, foi modificado o nome para "Bom Jesus de Iguape". Posteriormente, o costume popular simplificou-o para "Iguape".
Tordesilhas Em 1494, foi firmado um acordo entre Portugal e Espanha estabelecendo a exata dimensão de suas posses nas terras recém descobertas. A partir desse momento histórico, o Tratado de Tordesilhas fixaria os limites territoriais de portugueses e espanhóis, inclusive nas terras americanas. O tratado definia como linha de demarcação o meridiano 370 léguas a oeste da Ilha de Santo Antão no arquipélago de Cabo Verde. O referido meridiano passava sobre Iguape, ao sul, o limite era o Rio da Prata; a leste, o Oceano Atlântico, e a oeste a Província de Tucuman, atualmente pertencente à Argentina. Outro limite era a cidade de Santa Cruz de la Sierra, elevada à província e desmembrada do Paraguai por Diego Hurtado de Mendoza e Silva, 2.º Marquês de Cañete.
O pouco que se sabe sobre as origens de Iguape é que chegou à região, por volta do ano 1502, trazido pela expedição de Américo Vespúcio, uma figura obscura da história brasileira, o degredado português Cosme Fernandes, conhecido como "Bacharel de Cananeia". O Bacharel tornou-se uma figura poderosa na região, vindo a possuir muitos escravos e não prestando obediência à coroa portuguesa. Por esses tempos - possivelmente desde 1498 - também ali vivia o aventureiro espanhol Ruy Garcia Moschera, a quem é oficialmente atribuída a fundação do município. Moschera vivera anteriormente no Rio da Prata e se instalara ali possivelmente por ser aquela uma região de disputa entre Espanha e Portugal, visto que se encontrava próxima à linha do Tratado de Tordesilhas, que havia sido ratificado havia poucos anos e cuja demarcação correta ainda não estava estabelecida. thumb|Capitanias hereditárias Mapa de Luís Teixeira (c. 1574), com a divisão da América Portuguesa. Biblioteca da Ajuda, Lisboa
Guerra de Iguape thumb|Outeiro do Bacharel visto da Barra do Icapara, local onde ocorreu a batalha Registros históricos dão conta de que, em 1532, pouco depois de chegar ao Brasil, Martim Afonso de Sousa ordenara a desocupação por Moschera e pelo Bacharel do território onde hoje está Iguape, que pertenceria à coroa portuguesa. Não sendo atendido, ordenara uma expedição chefiada por Pero de Góis que deveria executar a desocupação à força. A essa altura, informados sobre a expedição, Moschera e o Bacharel, apoiados por duzentos indígenas flecheiros, capturaram um navio corsário francês que, pouco antes, aportara em Cananeia em busca de provisões, apoderando-se de suas armas e de suas munições.
Em seguida, fizeram cavar uma trincheira o entrincheiramento de Iguape em frente à povoação de Iguape, no sopé do morro conhecido por "Outeiro do Bacharel", guarnecendo-a com quatro das peças de artilharia do navio francês. Na sequência, dispuseram vinte espanhóis e 150 indígenas emboscados no manguezal do Mar Pequeno, subindo a foz da Barra do Icapara, aguardando a força portuguesa. Esta, composta por oitenta homens, ao desembarcar foi recebida sob o fogo da artilharia, sendo desbaratada. Na retirada, os sobreviventes foram surpreendidos pelas forças espanholas, emboscadas na foz da barra do Icapara, onde os remanescentes pereceram, sendo gravemente ferido o seu capitão, Pero de Góis, por um tiro de arcabuz.
No dia seguinte, os espanhóis embarcaram no navio francês, precedido do navio de Pero de Góis a título de estratagema, e atacaram de surpresa a vila de São Vicente, as forças de Moschera e do Bacharel destruíram a vila de São Vicente, matando a maior parte da população, libertando os prisioneiros e incendiando o cartório onde estavam os registros oficiais do município, levando inclusive o Livro do Tombo, fonte oficial de informação sobre a região de Iguape e sobre seus fundadores. Após os ataques, ambos teriam fugido para a Ilha de Santa Catarina, tendo Moschera retornado ao rio da Prata e o Bacharel Fernandes para Cananeia.
A povoação de Iguape continuou sob o domínio do Bacharel e teve sua primeira igreja, em homenagem a Nossa Senhora das Neves, construída em 1537. Após alguns anos de existência onde hoje está a vila de Icapara, a falta de água potável, a falta de espaço para expansão e eventuais ataques piratas levaram à transferência da então Freguesia de Nossa Senhora das Neves de Iguape do seu local original para outra área alguns quilômetros ao sul, entre os anos 1620 e 1625, por ordem do fidalgo português Eleodoro Ébano Pereira, onde, atualmente, situa-se o centro urbano do município, em uma sesmaria cedida pelo donatário Francisco Alvares Marinho, sendo o termo de doação assinado em 2 de julho de 1679 por Francisco Pontes Vidal e Manoel da Costa, herdeiros do Bacharel.
Ouro Ainda no século XVI, foram descobertos os primeiros sinais de ouro na região. Devido à sua abundância, a procura logo se intensificou e rapidamente a exploração do ouro de aluvião se tornou a principal atividade econômica do município. Conta-se que, nesse período, a riqueza era tamanha que as mulheres enfeitavam seus cabelos com ouro em pó. Para evitar o contrabando e intensificar a cobrança de impostos pela coroa portuguesa, foi fundada, por volta de 1630, a Casa de Oficina Real de Fundição de Ouro, que é considerada, por alguns historiadores, como a primeira do gênero no Brasil. No casarão onde funcionava a fundição, hoje está o museu do município. Outros casarões que, hoje, fazem parte do centro histórico do município, também são dessa época.
Com o esgotamento das minas e com o descobrimento de ouro no interior do Brasil, especialmente em Minas Gerais, o município rapidamente entrou em declínio, voltando depois a crescer com o desenvolvimento da indústria de navegação e com a plantação de arroz.
Encontro da imagem do Bom Jesus thumb|Em 1918, o pintor Trajano Vaz retratou o encontro da imagem do Senhor Bom Jesus de Iguape, na Praia do Una, em 1647 thumb|Romaria e missa campal, celebrada anualmente, no dia 27 de julho, no local do encontro da imagem Em 1647, no auge da riqueza proporcionada pelo ouro, Iguape transformou-se em um centro de peregrinação. Na descrição do aparecimento da santa imagem, mandada escrever no Livro do Tombo em 1730, pelo reverendo padre Cristóvão da Costa e Oliveira, o qual a transcreveu de documentos ainda mais antigos e era tradição que a imagem do Senhor Bom Jesus vinha do Reino de Portugal, embarcada para Pernambuco, e ao encontrar com inimigos infiéis, com receio de ter seus objetos religiosos profanados, os portugueses a lançaram no mar, juntamente com o que se achou junto dela, cera e azeite doce.
Alguns meses depois, Francisco de Mesquita, morador da praia da Jureia, mandou dois índios boçais e sem conhecimento da fé, para a Vila Nossa Senhora da Conceição de Itanhaém. Estes, ao passarem pela praia do Una, acharam junto ao rio Passauna, um vulto desconhecido rolando nas ondas, e levaram-no para a praia, onde cavaram um buraco e o colocaram em pé com o rosto para o nascente e assim deixaram com um caixão, cera do reino e umas botijas de azeite doce, os quais se encontravam afastados do local. Ao retornar, os índios acharam o dito vulto desconhecido, no mesmo lugar, mas com o rosto virado para o poente, e acharam estranho não haver vestígio sequer de que alguém o tivesse movido.
Logo que chegaram ao sítio de seu administrador, contaram o fato e a notícia se espalhou, e assim que se soube pelos vizinhos, resolveram que Jorge Serrano e sua mulher Ana de Góes, seu filho Jorge Serrano e sua cunhada Cecília de Góes, ia ver o que foi contado pelos índios, e acharam a santa imagem e a colocaram em uma rede e a trouxeram alternadamente entre eles, até o sopé do Morro da Jureia, local conhecido como rio Verde, onde foram alcançados por moradores vindos da Vila Nossa Senhora da Conceição de Itanhaém, que souberam da notícia, e os ajudaram no transporte até o alto do morro, onde estes prosseguiram até a barra do rio, no bairro Barra do Ribeira, onde os moradores da então vila de Iguape foram buscar a imagem. Esta foi, então, levada para um riacho no sopé do Morro do Espia, onde, sobre as pedras, foi banhada para lhe retirar o sal marinho e ser encarnada novamente.
Após ser decorada, foi entronizada no altar-mor da antiga Igreja de Nossa Senhora das Neves em um sábado no dia 2 de novembro de 1647. No mesmo tempo em que foi achada a imagem na praia, foram vistas pelo Padre Manoel Gomes, Vigário da Ilha de São Sebastião, cruzar o mar de Norte a Sul, seis luzes iluminando uma grande circunferência, segundo disse o vigário ao reverendo padre Antonio da Cruz, religioso da Companhia de Jesus, e que seja transmitida a todos e estes louvem ao Senhor como convém, segundo a profecia: Orietur vobis Sol justitiae, et sanitas in pennis ejus (Para vós nascerá o Sol da justiça, e estará a salvação sob as suas asas - Ml 4,2). Este riacho ficou conhecido como Fonte do Senhor e segundo a lenda, a pedra sobre a qual a imagem foi banhada cresce continuamente, dando origem ao Senhor Bom Jesus de Iguape, que viria a ser (e ainda é) a segunda maior festividade religiosa do estado de São Paulo, perdendo apenas para a Festa de Nossa Senhora Aparecida.
Igreja Matriz de Nossa Senhora das Neves thumb|Construção da Igreja Matriz de Nossa Senhora das Neves, iniciada em 1780