A reação aldólica é uma reação importante da formação de ligação carbono-carbono em química orgânica. Foi descoberta de forma independente pelo químico russo Alexander Borodin em 1869Ver: Borodin relatou a condensação de pentanal (Valerianaldeído) com heptanal (Oenantaldeído) em: von Richter, V. (1869) "V. von Richter, aus St. Petersburg am 17. October 1869" (V. von Richter [reporting] from St. Petersburg on 17. October 1869), Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 2 : 552-553. English version of Richter's report: (Staff) (December 10, 1869) "Chemical notices from foreign sources: Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft zu Berlin, no. 16, 1869: Valerian aldehyde and Oenanth aldehyde – M. Borodin," The Chemical News and Journal of Industrial Science, 20 : 286. Garner, Susan Amy (2007) "Hydrogen-mediated carbon-carbon bond formations: Applied to reductive aldol and Mannich reactions," Ph.D. dissertation, University of Texas (Austin), pp. 4 e 51. Borodin, A. (1873) "Ueber einen neuen Abkömmling des Valerals" (On a new derivative of valerian aldehyde [i.e., pentanal]), Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 6 : 982–985. e pelo químico francês Charles-Adolphe Wurtz em 1872.
A reação consiste no ataque nucleofílico envolvendo dois compostos contendo carbonilo, um enolato de um aldeído ou cetona sobre o carbonilo de outra molécula de aldeído ou cetona para formar um novo composto β-hidroxialdeído (um composto β-hidróxi carbonilo), ou, como estes compostos são conhecidos, "aldol" (de aldeído + álcool), ou uma β-hidroxicetona (os experimentos originais usavam aldeídos).Martins, Daniela de L./ Reações Aldólicas; Rev. Virtual Quim., 2009, 1 (3), 186-211. Data de publicação na Web: 28 de Julho de 2009 Por exemplo, a reação aldólica tem sido usada na produção em larga escala da commodity química pentaeritritol Se o produto da adição aldólica perde uma molécula de água (desidrata) o produto final é um aldeído ou cetona α,β-insaturada. Isto se conhece como condensação aldólica.
center|700px|Exemplo de reação aldólica
O aldol (a) é o produto de uma reação aldólica quando se leva a cabo a baixa temperatura. Se a temperatura é elevada se obtem o aldeído α,β-insaturado (b) resultado da eliminação de uma molécula de água.
Um aldol é um elemento estrutural molecular visto em muitos produtos, sendo que tais unidades estruturais são encontradas em muitas moléculas importantes, sejam elas naturais ou sintéticas, como na síntese do medicamento contra a doença cardíaca Lipitor (atorvastatina, sal de cálcio).
A reação aldólica une duas moléculas relativamente simples em uma mais complexa. A complexidade crescente surge devido a dois novos centros estereogênicos serem formados(no carbono α e β do aduto aldol, marcado com asteriscos no esquema abaixo). A metodologia moderna é capaz não só permitir que as reações de aldol prossigam em alto rendimento mas também controlando tanto a configuração absoluta como a relativa destes estereocentros. Esta habilidade em sintetizar seletivamente um estereoisômero particular é importante porque diferentes estereoisômeros podem ter propriedades químicas e biológicas muito diferentes.
Por exemplo, unidades estereogênicas aldol são especialmente comuns em policetídeos, uma classe de moléculas encontradas em organismos biológicos. Na natureza, policetídeos são sintetizadas por enzimas através do efeito iterativo da condensações de Claisen. Os produtos 1,3-dicarbonilo destas reações podem então ser derivados de diversas formas para produzir uma ampla variedade de estruturas interessantes. Frequentemente, tal derivação envolve a redução de um dos grupos carbonilo, produzindo a subunidade aldol. Algumas dessas estruturas possuem potenciais propriedades biológicas: o imunossupressor FK506 (Tacrolimo), o agente antitumor discodermolida, ou o agente antifúngico anfotericina B, por exemplo. Embora a síntese de muitos desses compostos tenha sido considerada quase impossível, a metodologia aldol permitiu sua síntese eficiente em muitos casos.
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Um reação de adição aldólica moderna típica, mostrada acima, pode envolver a adição nucleofílica de um enolato de cetona a um aldeído. Uma vez formado, o produto aldol pode algumas vezes perder uma molécula de água formando um composto carbonilo α,β-insaturado. Isto é chamado condensação aldólica. Uma variedade de nucleófilos podem ser empregados na reação aldólica, incluindo os enóis, enolatos, e éteres de enol com cetonas e/ou aldeídos, e muitos outros compostos carbonilo. O parceiro eletrofílico é usualmente um aldeído ou cetona (muitas variações, tal como a reação de Mannich, existem). Quando o nucleófilo e eletrófilo são diferentes, a reação é chamada uma reação aldólica cruzada; no inverso, quando o nucleófilo e eletrófilo são os mesmos, a reação é chamada uma dimerização aldólica.
thumb|right|300px|Uma configuração experimental típica para uma reação aldólica. O frasco à direita é uma solução de di-isopropilamida de lítio (LDA, do inglês lithium diisopropylamide) em tetraidrofurano (THF). O frasco à esquerda é uma solução do enolato de lítio de propionato de tert-butila (formado por adição de LDA a propionato de tert-butila). Um aldeído pode ser adicionado ao frasco de enolato para iniciar uma reação de adição aldólica. Ambos os frascos estão submersos em um banho refrigerante gelo seco/acetona (−78 °C), com a temperatura sendo monitorada por um termopar (o fio à esquerda).
Mecanismos
A reação aldólica pode prosseguir através de dois mecanismos fundamentalmente diferentes. Os compostos de carbonilo, como aldeídos e cetonas, podem ser convertidos em enóis ou éteres de enol. Essas espécies, sendo nucleofílicas no carbono α, podem atacar especialmente carbonilos protonados reativos tais como aldeídos protonados. Esse é o 'mecanismo enol'. Compostos carbonilos, sendo carbonos ácidos, podem também ser deprotonados formando enolatos, os quais são muito nucleofílicos que enóis ou éteres de enol e podem atacar eletrófilos diretamente. O eletrófilo usual é um aldeído, dado que cetonas são muito menos reativas. Esse é o 'mecanismo enolato'.
Se as condições são particularmente rigorosas (e.g.: NaOMe/MeOH/refluxo), pode ocorrer condensação, mas isso geralmente pode ser evitado com reagentes suaves e baixas temperaturas (e.g., LDA (uma base forte), THF, −78 °C). Embora a adição aldólica geralmente continue até a conclusão em condições irreversíveis, os adutos de aldol isolados são sensíveis à clivagem retro-aldólica induzida por base para retornar materiais iniciais. Em contraste, as condensações retro-aldólicas são raras, mas possíveis.
750px|Uma visão generalizada da reação aldólica|center
Mecanismo enol
Quando um catalisador ácido é usado, a etapa inicial no mecanismo de reação envolve tautomerizaçãoi catalisada por ácido do composto de carbonilo para o enol. O ácido também serve para ativar o grupo carbonilo de "outra molécula" por protonação, tornando-o altamente eletrofílico. O enol é nucleofílico no carbono α, permitindo que ele ataque o composto carbonilo protonado, conduzindo ao aldol após a deprotonação. Isto usualmente o desidrata, levando ao composto carbonilo insaturado. O esquema mostra uma típica auto-condensação catalisada por ácido de um aldeído.
Mecanismo de aldol catalisado por ácido
550px|Mecanismo da reação aldólica catalisada por ácido de um aldeído com ele próprio.|center
Desidratação catalisada por ácido
500px|Mecanismo por desidratação catalisada por ácido de um aldol|center
Mecanismo enolato
Se o catalisador é uma base moderada tal como íon hidróxido ou um alcóxido, a reação aldólica ocorre via ataque nucleofílico pelo enolato estabilizado por ressonância no grupo carbonilo de outra molécula. O produto é o sal alcóxido do produto aldol. O próprio aldol é então formado, e então pode ser submetido a desidratação para dar o composto carbonílico insaturado. O esquema mostra um mecanismo simples para a reação de aldol catalisada por base de um aldeído consigo mesmo.
Reação aldólica catalisada por base (mostrada usando −OCH3 como base)
500px|Mecanismo simples para reação aldólica catalisado por base de um aldeído com ele mesmo|center
Desidratação catalisada por base (descrita frequentemente incorretamente como um único passo, ver reação de eliminação E1cB)
500px|Mecanismo simples para a desidratação de um produto aldol.|center
Embora apenas uma quantidade catalítica de base seja necessária em alguns casos, o procedimento mais usual é usar uma quantidade estequiométrica de uma base forte tal como LDA ou NaHMDS. Neste caso, a formação de enolato é irreversível, d o produto aldol não é formado até o alcóxido metálico do produto aldol ser protonado em uma etapa de trabalho separada.
Modelo Zimmerman–Traxler
Formas mais refinadas do mecanismo são conhecidas. Em 1957, Zimmerman e Traxler propuseram que algumas reação aldólicas tem "estados de transição de seis membros tendo uma conformação “em cadeira”." Isto é agora conhecido como o modelo Zimmerman–Traxler. Enolatos E resultam em anti-produtos, enquanto queenolatos Z resultam em produtos sin. Os fatores que controlam a seletividade são a preferência pela colocação de substituintes equatorialmente em estados de transição de seis membros e evitar interações sin-pentano, respectivamente. E e Z referem-se à relação estereoquímica cis-trans entre o oxigênio do enolato tendo o contraón positivo e o grupo de maior prioridade no carbono alfa. Na realidade, apenas alguns metais como o lítio e o boro seguem de forma confiável o modelo Zimmerman–Traxler. Assim, em alguns casos, o resultado estereoquímico da reação pode ser imprevisível.
O modelo Zimmerman–Traxler|center
Controle de reagente aldol cruzado
O problema de "controle" na adição aldólica é melhor demonstrado por um exemplo. Considere-se o resultado desta reação hipotética:
center|Reação aldólica hipotética
Nesta reação, duas cetonas assimétricas estão sendo condensadas usando-se etóxido de sódio. A basicidade do etóxido de sódio é tal que não pode desprotonar completamente nenhuma das cetonas, mas pode produzir pequenas quantidades de enolato de sódio de ambas as cetonas. Isso significa que, além de serem potenciais aldóis eletrofílicos, ambas as cetonas também podem atuar como nucleófilos através do seu enolato de sódio. Dois eletrófilos e dois nucleófilos, então, tem potencial para resultar em quatro possíveis produtos:
center|Quatro possíveis produtos de reação aldólica
Assim, se alguém deseja obter apenas um dos produtos cruzados, deve controlar qual carbonilo se torna o enol/enolato nucleofílico e que permanece na sua forma de carbonilo eletrofílico.
Acidez
O controle mais simples é se apenas um dos reagentes tenha prótons ácidos, e somente essa molécula forma o enolato. Por exemplo, a adição de malonato de dietila a benzaldeído produziria apenas um produto. Apenas o malonato tem hidrogênios α, por isso é o parceiro nucleofílico, enquanto o benzaldeído não-enolizável só pode ser o eletrofilo:
center|Controle ácido da reação aldólica