miniaturadaimagem|Sabe-se que os cigarros causam diversas doenças pulmonares, incluindo enfisema, bronquite crônica e câncer de pulmão. Macrófagos do fumante são macrófagos alveolares cujas características, incluindo aparência, celularidade, fenótipos, resposta imune e outras funções, são afetadas pela exposição ao cigarro. Essas células imunes alteradas são derivadas de diversas vias de sinalização e são capazes de induzir inúmeras doenças respiratórias. Elas estão envolvidas na asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), fibrose pulmonar e câncer de pulmão. Os macrófagos do fumante são observados tanto em fumantes ativos quanto em fumantes passivos, portanto, qualquer pessoa exposta ao conteúdo do cigarro ou ao extrato de fumaça de cigarro (EFC) estará suscetível a esses macrófagos, o que, por sua vez, pode levar a complicações futuras.
Os macrófagos alveolares são cruciais no processamento de substâncias inaladas, incluindo os componentes químicos do cigarro e o material particulado. Os componentes químicos do tabaco, como a nicotina, o alcatrão e o monóxido de carbono, estimulam diversas vias fisiológicas que influenciam o recrutamento e as funções desses macrófagos. Alguns dos macrófagos do fumante são recrutados a partir de monócitos circulantes, enquanto outros são os macrófagos alveolares originais residentes no pulmão. Os processos bioquímicos também levam à imunomodulação e à desregulação dos processos de reparo, de modo que o mau funcionamento dos macrófagos torna os indivíduos mais suscetíveis a infecções. Além disso, essas substâncias inaladas podem entrar na corrente sanguínea, especialmente a nicotina, que é rapidamente transportada para o cérebro, levando ao vício; posteriormente, ela se distribuirá por todo o corpo, podendo levar ao carcinoma no futuro.
miniaturadaimagem|Mortes relacionadas ao tabagismo em fumantes ativos e passivos nos EUA entre 2005 e 2009 (não há dados disponíveis para fumantes passivos com mortes por DPOC ) A morbidade associada ao tabagismo é de quase 50%, com 7 milhões de fumantes ativos e 1,2 milhão de fumantes passivos mortos anualmente. Independentemente de serem fumantes ativos ou passivos, observa-se acúmulo de macrófagos nos pulmões. Os métodos diagnósticos para doenças relacionadas ao tabagismo incluem a lavagem broncoalveolar, que também pode ser utilizada para examinar os macrófagos do fumante, além do aumento de células inflamatórias no lúmen alveolar.
Aparência miniaturadaimagem|Histopatologia de um macrófago de fumante. A coloração marrom provavelmente se deve aos corpos autofluorescentes granulares do alcatrão.
Autofluorescência A absorção de alcatrão dos cigarros acumula-se nos macrófagos alveolares e causa autofluorescência. A intensidade da fluorescência, no entanto, é independente da exposição ao cigarro. Isso indica uma capacidade máxima de absorção de alcatrão; o excesso de alcatrão não pode ser retido pelos macrófagos. Outro pigmento presente nos macrófagos de fumantes é a hemossiderina, que está envolvida na homeostase do ferro. Macrófagos pigmentados carregados de hemossiderina são amarelo-acastanhados e encontrados nos bronquíolos e no espaço alveolar peribronquiolar. A presença desses macrófagos sujos tem sido uma característica de muitas doenças pulmonares relacionadas ao tabagismo.
Vias fisiológicas que medeiam alterações nos macrófagos
Polarização de macrófagos Um macrófago pode ser polarizado no fenótipo clássico M1 ou M2 e esse fenômeno pode ser observado no consumo de cigarros. Nesse esquema de polarização, foram observados marcadores M1 mais baixos e marcadores M2 mais altos.
A polarização de macrófagos é mediada por três principais vias de sinalização: NF-κB, MAPK e JAK/STAT. Cada cascata de sinalização pode levar a resultados diferentes, dependendo do tempo de exposição ao tabaco. Portanto, é importante avaliar as características dos participantes da pesquisa e especificar as condições experimentais ao examinar macrófagos de fumantes. Acredita-se que o tabagismo iniba a transdução de sinal, o que altera a expressão gênica e o perfil de citocinas, aumentando o fenótipo M2. Essa característica está envolvida na anti-inflamação e no reparo tecidual, mas também pode ser pró-fibrótica. No entanto, alguns estudos encontraram variação na polarização convencional e observaram polarização dupla em diversas doenças, embora a direção e a extensão da polarização também variem entre as doenças.
NF-κB Em casos de tabagismo prolongado ou doenças estabelecidas, o extrato de fumaça de cigarro (EFC) não apenas diminui a produção de citocinas pró-inflamatórias, mas também prejudica a sinalização de TLR2 e TLR4. Seu efeito inibitório sobre o NF-κB também induz a apoptose de macrófagos alveolares. A exposição prolongada ao EFC leva, portanto, à polarização M2. Enquanto isso, as vias de NF-κB serão ativadas com baixa concentração de EFC ou em indivíduos previamente não expostos. O aumento da atividade do NF-κB regula positivamente a produção das citocinas pró-inflamatórias TNF-α, IL-1β e IL-8. A exposição de curto prazo atrai macrófagos e neutrófilos para o pulmão, com um aumento de 4 vezes na celularidade.
MAPK Efeitos semelhantes, dependentes do tempo e da dose, do extrato de fumaça de cigarro (CSE) são exercidos na polarização de macrófagos através da via de sinalização MAPK, que envolve JNK e ERK como moléculas de sinalização intermediárias. Em condições patológicas devido ao tabagismo prolongado, a inativação de JNK reduz os níveis de espécies reativas de nitrogênio e citocinas pró-inflamatórias, com um fenótipo mais semelhante ao M2. No entanto, uma breve exposição ao CSE desencadeia a ativação de ERK, que aumenta os níveis de MUC1, TNF-α e IL-8, produzindo efeitos inflamatórios.
JAK/STAT O conteúdo do cigarro também modula as atividades de múltiplas proteínas STAT. Em resposta ao tabagismo, a sinalização de STAT3 e STAT6 é estimulada para potencializar o fenótipo semelhante ao M2 com níveis elevados de IL-6, IL-10, IL-12 e TGF-β. Ao mesmo tempo, os compostos nitrogenados tóxicos e o estresse oxidativo são reduzidos. Em situações pós-tabagismo, a redução de STAT1 está associada ao fenótipo semelhante ao M1 e à regulação negativa da sinalização de IFN-γ.
Via anti-inflamatória colinérgica A nicotina presente nos cigarros modula as vias de sinalização acima mencionadas, ligando-se aos receptores nicotínicos α-7 em macrófagos ou neurônios, ativando assim a via anti-inflamatória colinérgica.
Anormalidades funcionais
Homeostase do ferro miniaturadaimagem|Diagrama da homeostase do ferro. A: O papel da hepcidina; B: Os efeitos de fatores ambientais; C: Variação genética na homeostase do ferro. A exposição aos componentes do cigarro leva a um metabolismo anormal da ferritina e ao aumento da atividade do TFR1. Os cigarros contêm uma pequena quantidade de ferro, mas, cumulativamente, uma quantidade maior no tabagismo diário. O aumento da exposição ao ferro nos pulmões e vias aéreas afeta a homeostase do ferro respiratório e sistêmico, modificando a resposta celular. Embora uma ligação etiológica direta não tenha sido estabelecida, observa-se um aumento de quatro vezes no nível de ferro intracelular e uma liberação concomitante de ferro nos macrófagos de fumantes.
A hemossiderina é o depósito de ferro nos macrófagos de fumantes, e não a ferritina. Ela é formada durante hemorragias ou metabolismo anormal da ferritina. De fato, o acúmulo de ferro causa estresse oxidativo, resultando em danos pulmonares e disfunção mitocondrial. O nível de macrófagos carregados de hemossiderina também está associado a parâmetros hemodinâmicos pulmonares, que são usados para avaliar a hipertensão pulmonar no estágio inicial da doença. A homeostase do ferro tem sido associada à polarização e reprogramação de macrófagos, apesar da causalidade incerta no ferro do cigarro.
Resposta imune As funções imunológicas dos macrófagos dos fumantes estão comprometidas, o que aumenta a probabilidade de que os patógenos das vias respiratórias se acumulem e causem infecções. Os macrófagos dos fumantes apresentam uma expressão reduzida dos antígenos HLA-DR, o que causa imunossupressão. Além disso, a nicotina prejudica a fagocitose do M. tuberculosis e também induz a imunossupressão por meio da ativação dos receptores nicotínicos alfa-7. Enquanto isso, devido à alteração na sinalização dos TLR2 e TLR4, os macrófagos não conseguem reconhecer os patógenos, o que resulta em uma diminuição na eliminação desses patógenos. Portanto, os fumantes estão mais propensos a infecções agudas do trato respiratório e à pneumonia adquirida na comunidade.
Fenótipo da doença
Asma miniaturadaimagem|Pulmão de paciente diagnosticado com câncer de pulmão Foi comprovado que a asma tem uma relação causal com o tabagismo devido à reação inflamatória modificada. Os macrófagos alveolares são recrutados em excesso para a parede das vias aéreas, levando a uma passagem mais estreita para o oxigênio. Alguns pacientes também podem ser afetados pela remodelação das vias aéreas. Os macrófagos do fumante afetam as fibras elásticas na camada de muco das vias aéreas, estreitando o lúmen e causando asma. Os sintomas da asma incluem chiado no peito, tosse e desconforto torácico. Para melhorar a situação, são administrados medicamentos que suprimem a resposta inflamatória ou relaxam as vias aéreas, permitindo a passagem do ar.
Doença pulmonar obstrutiva crônica O tabagismo é considerado o fator causal mais importante que leva à doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Devido à resposta inflamatória alterada dos macrófagos, o tabagismo induz inflamação em todas as vias aéreas, o que, por sua vez, obstrui o fluxo de ar. Os sintomas da DPOC incluem tosse persistente, chiado no peito, infecções respiratórias e falta de ar. Os tratamentos geralmente se concentram na origem do problema, que é o tabagismo; portanto, o tratamento geral consiste na reabilitação do tabagismo, que inclui terapia de reposição de nicotina, terapia psicológica para aconselhamento e apoio para parar de fumar. Em certos casos urgentes, também ocorre vasoconstrição direta, na qual broncodilatadores permitem a dilatação das vias aéreas.
Câncer O tabagismo tem sido associado principalmente ao câncer do trato respiratório, mas também pode levar ao câncer de bexiga e da pelve renal. Ao fumar, substâncias químicas cancerígenas são inaladas, afetando a resposta inflamatória. Como a inflamação desempenha um papel importante na indução do câncer e o tabagismo afeta a resposta inflamatória dos macrófagos nos pulmões, a resposta inflamatória desregulada representa um risco maior de desenvolvimento de câncer nas vias aéreas. Os sintomas do câncer incluem nódulos no corpo, perda repentina de peso, tosse persistente e dificuldade para engolir. Os tratamentos para o câncer geralmente envolvem cirurgia, quimioterapia e radioterapia. Esses tratamentos visam diretamente as células cancerígenas para destruí-las antes dos programas de reabilitação para o tabagismo.
Prognóstico miniaturadaimagem|A taxa de sobrevivência quando a cessação tabágica foi iniciada entre os 25 e 34 anos. Ex-fumantes apresentam melhora significativa na sobrevivência e tornam-se quase tão saudáveis quanto não fumantes.