Benzofuranilpropilaminopentano (BPAP, nome de código de desenvolvimento FPFS-1169) é um medicamento experimental relacionado à selegilina que atua como um intensificador de atividade monoaminérgica (MAE). É oralmente ativo em animais. Essa substância é mais potente que a selegilina, é atualmente considerada a melhor ferramenta experimental para estudar a regulação do intensificador no mesencéfalo e uma candidata promissora para superar significativamente a eficiência terapêutica da selegilina na depressão, na doença de Parkinson e na doença de Alzheimer.
O BPAP a liberação mediada pela propagação do impulso nervoso de serotonina, norepinefrina e dopamina. Em concentrações muito mais altas, o BPAP também é um inibidor da recaptação de monoamina, especificamente de dopamina e norepinefrina e, em uma extensão muito menor, de serotonina.
O BPAP produz efeitos semelhantes aos psicoestimulantes em animais, com esses efeitos mediados por suas ações MAE. O medicamento é um derivado de benzofurano substituído e um parente da triptamina estruturalmente relacionado ao fenilpropilaminopentano (PPAP).
O BPAP foi descrito pela primeira vez em 1999. Houve interesse nesse medicamento para uso clínico potencial em humanos, incluindo no tratamento da doença de Parkinson, doença de Alzheimer e depressão, além de ajudar a retardar o envelhecimento.
Farmacologia
Farmacodinâmica
Potenciador da atividade monoaminérgica O BPAP é um intensificador da atividade monoaminérgica (MAE). Ele estimula a liberação mediada pela propagação do impulso dos neurotransmissores monoamina serotonina, dopamina e norepinefrina no cérebro. No entanto, enquanto o MAE relacionado fenilpropilaminopentano (PPAP) é apenas um intensificador da atividade catecolaminérgica (CAE), o BPAP aumenta a serotonina e as catecolaminas. Além disso, o BPAP é um MAE mais potente do que o PPAP.
Ao contrário de psicoestimulantes como a anfetamina, que são agentes liberadores de monoamina que induzem a liberação de uma inundação de neurotransmissores de monoamina de maneira descontrolada, o BPAP apenas aumenta a quantidade de neurotransmissor que é liberado quando um neurônio é estimulado ao receber um impulso de um neurônio vizinho. Assim, enquanto a anfetamina e o BPAP aumentam a quantidade de neurotransmissores que são liberados, a anfetamina faz com que os neurônios despejem estoques de neurotransmissores na sinapse, independentemente da entrada externa, enquanto com o BPAP o padrão de liberação do neurotransmissor não é alterado. Em vez disso, quando o neurônio normalmente liberaria o neurotransmissor, uma quantidade maior do que o normal é liberada com o BPAP.
Um estudo com ratos demostrou que a medicação foi bem absorvida após tratamento Intraperitoneal (ip), subcutânea (sc) e oral e a Cmax foi atingida em 30 a 60 min após a administração do fármaco. Um segundo pico, detectado em 4 horas, indicou circulação entero-hepática da substância. Os níveis teciduais mais altos de radioatividade foram atingidos em 30 min após o tratamento sc. As mudanças de radioatividade relacionadas ao tempo foram medidas em nove regiões cerebrais selecionadas após administração sc de (-)-BPAP- 14 C. Um perfil de distribuição semelhante foi observado nas regiões cerebrais com um nível de pico em 30 min. A radioatividade é eliminada pela urina, a via secundária de excreção foi as fezes. Mais de 90% da substância foi recuperada nas excretas durante 72 horas. O t 1/2 β foi encontrado em 5,5 a 5,8 horas. O (-)-BPAP foi bem absorvido e penetrou no cérebro. Sua eliminação foi rápida e a circulação entero-hepática.
Em outro estudo com roedores, descobriu-se que o BPAP aumentava ao máximo os níveis de dopamina no estriado em 44%, na substância negra em 118% e no tubérculo olfatório em 57%; os níveis de norepinefrina no locus coeruleus em 228%; e os níveis de serotonina no núcleo do rafe em 166%. Os MAEs, incluindo o BPAP, têm uma relação concentração-resposta bimodal peculiar e característica, com duas curvas em forma de sino da atividade do MAE em todas as faixas de concentração testadas. Portanto, há uma faixa de concentração estreita para atividade farmacodinâmica ideal.
As ações do BPAP e de outros MAEs são distintas daquelas dos inibidores de recaptação de monoamina e inibidores da monoamina oxidase . Enquanto o BPAP aumenta a liberação induzida pela estimulação nervosa de serotonina, norepinefrina e dopamina no tronco cerebral de ratos in vitro, o inibidor seletivo de recaptação de norepinefrina desipramina (desmetilimipramina), o inibidor seletivo de recaptação de serotonina fluoxetina, o inibidor seletivo de MAO-A clorgilina, o inibidor seletivo de MAO-B lazabemida e os potentes agonistas do receptor de dopamina bromocriptina e pergolida foram todos ineficazes.
Descobertas recentes sugeriram que os MAEs sintéticos conhecidos, como o BPAP, podem exercer seus efeitos por meio do agonismo do receptor 1 associado a traços de amina (TAAR1). Isso foi evidenciado pelo antagonista do TAAR1, EPPTB, revertendo seus efeitos do MAE, entre outras descobertas. Outro composto, a rasagilina, também foi descoberto revertendo os efeitos dos MAEs e foi proposto como um possível antagonista do TAAR1. Os efeitos do MAE do BPAP, por exemplo, na dopamina, podem ser bloqueados por inibidores da recaptação de monoamina, como a nomifensina. Acredita-se que isso ocorra porque o BPAP usa os transportadores de monoamina, como o transportador de dopamina, para entrar nos neurônios monoaminérgicos e, em seguida, media seus efeitos do MAE por meio da ativação intracelular do TAAR1 enquanto está dentro dos terminais nervosos pré-sinápticos .
Outros compostos que produzem efeitos MAE são as aminas traço endógenas fenetilamina e triptamina, o inibidor da MAO-B selegilina (L -deprenil) e fenilpropilaminopentano (PPAP). No entanto, o BPAP é o MAE mais potente conhecido, com 130vezes a potência in vivo da selegilina, a atividade in vitro em concentrações na faixa femtomolar a picomolar e a atividade in vivo em doses de microgramas.
O BPAP aumenta a atividade locomotora, uma medida do efeito psicoestimulante, em ratos normais, e reverte a hipolocomoção em ratos tratados com reserpina. Esses efeitos são revertidos pelo antagonista do receptor de dopamina D 1 SCH-23390, mas não pelo antagonista do receptor de dopamina D 2 sulpirida, sugerindo que são mediados pelo sistema dopaminérgico. Ao contrário das anfetaminas, mas de forma semelhante à selegilina, não se espera que o BPAP tenha potencial de uso indevido. O BPAP antagoniza a inibição da aprendizagem induzida pela tetrabenazina na caixa de transporte. Foi descoberto que ele tem efeitos neuroprotetores semelhantes aos da selegilina em alguns modelos animais. Após um pico na adolescência, a liberação de monoamina no cérebro diminui com a idade em roedores e isso está associado à redução da atividade comportamental. Estudos com roedores descobriram que os MAEs como o BPAP e a selegilina aumentam a libertação de monoaminas no cérebro, retardam a neurodegeneração monoaminérgica relacionada com a idade, ajudam a preservar a actividade comportamental com a idade e prolongam a esperança de vida.
Outras ações Além de suas ações MAE, o BPAP é um inibidor da recaptação de monoamina em concentrações mais altas. Seus valores Tooltip em termos de afinidade de ligação para o transportador de dopamina, transportador de norepinefrina e transportador de serotonina são 16 ± 2nM, 211 ± 61nM e 638 ± 63nM, respectivamente. Por outro lado, seus valores para inibição da recaptação de dopamina, norepinefrina e serotonina são 42 ± 9nM, 52 ± 19nM e 640 ± 120nM, respectivamente. Não possui ações clássicas de agente liberador de monoamina, ao contrário das anfetaminas. Foi dito que a inibição da recaptação de monoamina do BPAP não tem significado farmacológico em concentrações muito mais baixas que apresentam atividade MAE.
Enquanto a selegilina é um potente inibidor da monoamina oxidase (IMAO), o BPAP é apenas um inibidor fraco da MAO-A em altas concentrações, e em baixas concentrações produz apenas efeitos MAE. É 10.000 vezes menos potente do que o potente inibidor da MAO-A clorgilina em termos de inibição da MAO-A. Diz-se que a fraca inibição da MAO-A do BPAP não tem significado farmacológico. O BPAP tem afinidade relativamente fraca para o receptor α 2 -adrenérgico . No entanto, isso ocorre em concentrações bem abaixo de suas ações MAE. O medicamento também é um agonista fraco do receptor sigma, da mesma forma em altas concentrações.
Farmacocinética A farmacocinética do BPAP foi estudada em roedores. É bem absorvido por via parenteral e oral e apresenta biodisponibilidade oral substancial. Os níveis máximos são atingidos dentro de 30 a 60minutos. Há um segundo pico após 4horas devido à circulação entero-hepática. Ele atravessa a barreira hematoencefálica e se distribui em várias áreas do cérebro. O medicamento não é metabolizado pela monoamina oxidase. O BPAP é eliminado preferencialmente na urina e em menor extensão nas fezes. Sua meia-vida de eliminação foi de 5,5 a 5,8horas. A droga é recuperada mais de 90% na urina e nas fezes 72horas após a administração.
Química BPAP (1-(benzofuran-2-il)-2-propilaminopentano) é um derivado de benzofurano substituído e parente da triptamina e foi derivado da modificação estrutural do fenilpropilaminopentano (PPAP). Foi desenvolvido pela substituição do anel de benzeno no PPAP por um anel de benzofurano.
O composto é geralmente estudado e usado como o enantiômero R (–)-, R (–)-BPAP ou simplesmente (–)-BPAP (FPFS-1169). Este enantiômero é mais potente que o enantiômero S (+)- (FPFS-1170).
O indolilpropilaminopentano (IPAP), um análogo do BPAP, é um MAE para serotonina, norepinefrina e dopamina, derivado da triptamina. Ao contrário do BPAP, ele mostra alguma seletividade para a serotonina, com seu impacto máximo neste neurotransmissor ocorrendo em concentrações 10 vezes menores do que para a norepinefrina ou dopamina.
Um derivado do BPAP, o 3-F-BPAP, tem atividade MAE fraca e foi descoberto que antagoniza as ações MAE do BPAP. Essas descobertas sugerem que o 3-F-BPAP interage com o mesmo receptor ou alvo biológico que o BPAP e atua como um antagonista do MAE.
A síntese enantiosseletiva de (–)-BPAP foi descrita.
História O BPAP foi descrito pela primeira vez na literatura científica em 1999. Foi derivado por meio da modificação estrutural do fenilpropilaminopentano (PPAP). Foi descoberto pelos desenvolvedores da selegilina, incluindo József Knoll e colegas como Ildikó Miklya. O PPAP havia sido derivado anteriormente por modificação da selegilina.
Pesquisas O BPAP foi estudado em pesquisas pré-clínicas para tratamento potencial da doença de Alzheimer, doença de Parkinson, depressão e envelhecimento . Foi descoberto que ele é ativo em vários modelos animais de ação antidepressiva. Ele também atenua a reinstalação do comportamento de busca por metanfetamina em roedores. O medicamento foi proposto para potencial desenvolvimento clínico para uso em humanos. Uma dosagem eficaz de BPAP de 0,1mg/dia, um décimo do composto menos potente selegilina (1mg/dia), foi sugerido para estudo e uso em humanos.
Ver também
Metilenodioxifenilpropilaminopentano (MPAP) Naftilpropilaminopentano (NPAP)
Referências
Categoria:Agonistas do TAAR1 Categoria:Estimulantes Categoria:Inibidores de recaptação de serotonina-noradrenalina-dopamina Categoria:Neuroprotetores Fármacos experimentais Categoria:Fármacos com mecanismo de ação desconhecido Categoria:Afrodisíacos Categoria:Antiparkinsonianos Categoria:Antidepressivos