miniatura|500px|Mielinização de um nervo periférico por uma célula de Schwann.
A mielinização ou mielinogénese é a formação e desenvolvimento das bainhas de mielina nos nervos do sistema nervoso, normalmente iniciada durante o neurodesenvolvimento prenatal tardio e continuada durante todo o desenvolvimento pós-natal. O termo mielinogénese também é usado, por vezes, para diferenciar os estádios muito iniciais de mielinização no embrião.
A mielina é formada pelos oligodendrócitos no sistema nervoso central e pelas células de Schwann no sistema nervoso periférico. A mielinização continua durante toda a vida para manter a aprendizagem e a memória por meio da plasticidade dos circuitos neurais, assim como a remielinização após uma lesão. A correta mielinização dos axónios aumenta a velocidade do potencial de ação ao permitir a condução saltatória do impulso nervoso, a qual é essencial para a condução do sinal no tempo devido entre regiões do cérebro separadas espacialmente, e para proporcionar suporte metabólico aos neurónios.
Estádios A mielina é formada pelos oligodendrócitos no sistema nervoso central e pelas células de Schwann no sistema nervoso periférico. Portanto, o primeiro estádio da mielinogénese costuma definir-se como a diferenciação das células progenitoras de oligodendrócitos ou células progenitoras de células de Schwann nas suas células maduras, seguida da formação de mielina em redor dos axónios.
A linhagem dos oligodendrócitos pode ser classificada em quatro estádios baseando-se na sua relação com o começo da mielinização:Kinney, H. C., & Volpe, J. J. (2018). Myelination Events. Volpe’s Neurology of the Newborn, 176–188. doi:10.1016/b978-0-323-42876-7.00008-9
Diferenciação: as células progenitoras dos oligodendrócitos saem do seu estado proliferativo autorrenovável e começam a expressar genes e proteínas associadas ao destino funcional que corresponde aos oligodendrócitos. Preoligodendrócito: estas células expressam o antigénio O4 e desenvolvem múltiplos processos que se estendem radialmente sem terem uma organização concreta.Friedrich, VL., Hardy, RJ., (1996). Progressive Remodeling of the Oligodendrocyte Process Arbor during Myelinogenesis. 243-54. Oligodendrócito imaturo: por vezes denominados oligodendrócitos pré-mielinizantes, estas células emitem umas prolongações chamadas "processos pioneiros" que contactam com axónios e ancoram os oligodendrócitos pré-mielinizantes a neurónios, de maneira que estão preparados para começar a mielinogénese em resposta a sinais axonais. Estes processos pioneiros crescem longitudinalmente ao longo dos seus axónios. Oligodendrócito maduro: após a mielinogénese, os oligodendrócitos maduros rodeiam os axónios em bainhas de mielina multilamelares organizadas que contêm a proteína básica da mielina (MBP) e a proteína proteolipídica da mielina (PLP). A mielinogénese compreende, pois, os processos de transição entre as fases 3 e 4. Após o início da mielinogénese, cada processo pioneiro forma extensões lamelares que se estendem e envolvem circunferencialmente o axónio em questão. Isto forma a primeira volta da bainha de mielina. A bainha continua a expandir-se por toda a longitude do axónio alvo enquanto se sintetiza nova membrana no bordo de avanço da língua interna da bainha de mielina em desenvolvimento, que começa a adotar uma estrutura espiral em corte transversal.
Para impulsionar a correta montagem de camadas de membrana, a PLP insere-se na membrana para estabilizar as interações entre as folhas externas das membranas de mielina; a MBP é traduzida localmente e inserida nas folhas citoplasmáticas da membrana para reforçar as membranas de mielina internamente. Em sintonia com a formação de nódulos de Ranvier axonais, os bordos da bainha de mielina formam lutos paranodais.
Mecanismo miniatura|esquerda|Imagem de microscópio eletrónico de transmissão de um axónio mielinizado. miniatura|Neurónio com oligodendrócitos e bainha de mielina mostrando estruturas citoesqueléticas num nódulo de Ranvier O factor de transcrição OLIG1 de estrutura de hélice básica-volta-hélice exerce um papel fundamental no processo de mielinogénese do oligodendrócito ao regular a expressão de genes relacionados com a mielina. O OLIG1 é necessário para iniciar a mielinização realizada pelos oligodendrócitos no cérebro, mas é algo prescindível na medula espinal.Xin, M. (2005). Myelinogenesis and Axonal Recognition by Oligodendrocytes in Brain Are Uncoupled in Olig1-Null Mice. Journal of Neuroscience, 25(6), 1354-1365. doi:10.1523/jneurosci.3034-04.2005
Sinais derivados do axónio regulam o começo da mielinogénese. Num experimentou estudaram-se axónios do sistema nervoso periférico em regeneração durante 28 semanas para investigar se os axónios periféricos estimulavam ou não os oligodendrócitos para iniciar a mielinização. A indução experimental da mielinização feita por axónios periféricos em regeneração demonstrou que as células de Schwann e os oligodendrócitos têm um mesmo mecanismo para estimular a mielinização.Weinberg, E., & Spencer, P. (1979). Studies on the control of myelinogenesis. 3. Signaling of oligodendrocyte myelination by regenerating peripheral axons. Brain Research, 162(2), 273-279. doi:10.1016/0006-8993(79)90289-0 Um estudo similar que procurava provas da regulação neuronal da mielinogénese sugeriu que a formação da mielina se devia às células de Schwann que eram controladas por uma propriedade não definida de um axónio associado.
Investigações recentes em ratos indicaram que a apotransferrina e a hormona tiroideia triiodotironina atuam separadamente e sinergicamente para promoverem a mielinogénese, já que a apotransferrina promove a expressão do Recetor de hormona tiroideia alfa.Marziali, L.N., Garcia, C.I., Pasquini, J.M. (2015). Transferrin and thyroid hormone converge in the control of myelinogenesis. Experimental Neurology. Vol 265. 129–141.
Mielinogénese periférica miniatura|1. Axónio 2. Núcleo da célula de Schwann 3. Célula de Schwann 4. Bainha de mielina 5. Neurilema. A mielinogénese periférica é controlada pela síntese das proteínas P1, P2 e P0.Politis, MJ, N. Sternberger, Kathy Ederle, and Peter S. Spencer. "Studies on the Control of Myelinogenesis." The Journal of Neuroscience 2.9 (1982): 1252-266. Usando SDS-PAGE, as proteínas apareciam em distintas bandas com tamanhos de bandas de 27.000 daltons (P1), 19.000 daltons (P2) e 14.000 daltons (P0). Também se descobriu que P1 e P2 estão ativas antes de P0, já que esta proteína provém do sistema nervoso periférico. No processo de regeneração, as células de Schwann ressintetizam as proteínas associadas com proteínas específicas da mielina quando se restabelece a presença axonal. A síntese de proteínas específicas da mielina só ocorre nas células de Schwann associadas a axónios. Além disso, as interações membrana-membrana entre axónios podem ser necessárias para promover a síntese de P1, P2 e P0.
Mielinogénese no nervo ótico O processo e mecanismo da mielinogénese foram estudados tradicionalmente usando exames da ultraestrutura e técnicas bioquímicas no nervo ótico de ratos. A aplicação deste método de estudo permitiu desde há muito a observação experimental da mielinogénese num nervo de um organismo modelo que consiste inteiramente em axónios não mielinizados. Além disso, o uso do nervo ótico de rato ajudou a proporcionar conhecimentos aos primeiros investigadores sobre casos de mielinogénese incorreta ou atípica.Tennekoon, GI., Cohen, SR., Price, DL., McKhann, GM. (1977). Myelinogenesis in optic nerve. A morphological, autoradiographic, and biochemical analysis. Journal of Cell Biology, 72(3), 604-616.
Um estudo inicial mostrou que no desenvolvimento dos nervos óticos, a formação de oligodendrócitos e a subsequente mielinização ocorre no período pós-natal. No nervo ótico, as células dos oligodendrócitos dividem-se pela última vez aos cinco dias, e o começo da formação da mielina produz-se por volta dos dias 6 ou 7. No entanto, o processo exato pelo qual os oligodendrócitos eram estimulados a produzir mielina não era conhecido completamente, mas a mielinização inicial no nervio ótico foi ligada a um aumento na produção de vários lípidos, como colesterol, cerebrósidos e sulfátidos.
Quando os investigadores começaram a realizar estudos pós-natais, descobriram que a mielinogénese no nervo ótico de rato começa inicialmente com axónios com diâmetros maiores antes de continuar com os restantes axónios mais pequenos. Na segunda semana pós-natal, a formação de oligodendrócitos torna-se mais lenta, e nesse momento 15 % dos axónios estavam mielinizados; no entanto, a mielinogénese continuou a aumentar rapidamente. Durante a quarta semana após o nascimento, quase 85 % dos axónios no nervo ótico do rato estavam mielinizados. Durante a quinta semana e daí até à semana dezasseis, a mielinização desacelera e os restantes axónios não mielinizados ganham bainha de mielina.Dangata, Y., Kaufman, M. (1997). Myelinogenesis in the Optic Nerve of (C57BL x CBA) F1 Hybrid Mice: A Morphometric Analysis.European Journal of Morphology, 35(1), 3-18. Em resumo, o estudo do nervo ótico do rato foi muito importante no campo da mielinogénese.
Papel dos sulfátidos
Os estudos do desenvolvimento do nervo ótico revelaram que os galactocerebrósidos (que formam sulfátidos) apareciam no 9º dia após o nascimento e atingiam o seu máximo no 15º dia. Esta expressão foi similar a um período no qual o nervo ótico mostrava uma mielinização máxima do axónio. Pode-se concluir que a atividade da enzima vai em paralelo com a incorporação de sulfato (com [35S]) nos sulfátidos in vivo.
Os estudos no nervo ótico de rato revelaram que o incremento da mielinização se observa no 15º dia pós-natal. Antes desse momento, a maioria dos axónios (~70 %) não estão mielinizados. Nesse momento, o sulfato com [35S] incorpora-se aos sulfátidos e a atividade da cerebrósido sulfotransferase chega ao seu pico de atividade enzimática. Este marco temporal também mostrou um período de mielinização máxima baseado em dados bioquímicos.
No sistema nervoso central os sulfátidos, as glicoproteínas sulfatadas e os mucopolissacarídeos sulfatados parecem estar associados aos neurónios mais do que à mielina. Quando se representa graficamente a quantidade de sulfátido feito a partir de [35S] e a atividade da sulfotransferase, distinguimos picos. Os picos apareciam no 15º dia pós-natal e correspondiam ao período de mielinização máxima do nervo ótico observado na experiência.
Em conclusão, a fase inicial de mielinização estava correlacionada com o incremento da síntese de lípidos, colesterol, cerebrósidos e sulfátidos. É provável que estes compostos sejam sintetizados e empacotados no aparelho de Golgi da oligodendroglia. Embora se desconheça como se produz o transporte destes lípidos, parece que a mielinização atrasa-se sem a síntese destes compostos.
Importância clínica A mielina proporciona aos axónios a capacidade de condução rápida de potenciais de ação, e o seu dano pode causar diversos distúrbios de desmielinização que afetam negativamente o funcionamento do sistema nervoso. Uma dessas doenças é a esclerose múltipla, na qual a desmielinização se produz no sistema nervoso central. Têm sido utilizadas diversas estratégias para a proteção de oligodendrócitos e a promoção da remielinização, e outras para examinar o papel do sistema imunitário na desmielinização na esclerose múltipla.
No cérebro envelhecido a acumulação de fibrilas amiloides na amiloidose crónica tem um efeito tóxico sobre a bainha de mielina e os axónios, o que origina comprometimento cognitivo ligeiro e demência.
História miniatura|400px|right|O córtex somatossensorial primário (CP: posterior central) e o córtex motor primário (CA: anterior central) de um feto humano de 7 meses. Corte parassagital com coloração de Nissl (Flechsig 1921).