O ácido lipoico, tamén chamado ácido α-lipoico, é un composto organosulfurado derivado do ácido caprílico (ácido octanoico). O ácido alfa-lipoico prodúcese de forma normal en animais e é esencial para o metabolismo aerobio. Tamén se fabrica e comercializa como suplemento dietético nalgúns países, onde se vende como antioxidante, e está dispoñible como fármaco noutros países. O lipoato é a base conxugada do ácido lipoico e a forma máis habitual de ácido lipoico en condicións fisiolóxicas. Na natureza só existe o enantiómero (R)-(+) e é fundamental para o metabolismo aerobio porque é un cofactor esencial de moitos complexos encimáticos.
Abreviaturas É útil indicar as abreviaturas utilizadas en moitas das referencias proporcionadas e na literatura inglesa, aínda que non se usarán neste artigo. Son as seguintes: Ácido lipoico = LA ; ácido (R)-lipoico = RLA ; ácido (S)-lipoico = SLA ; mestura racémica dos dous enantiómeros = (R/S)-LA ; ácido alfa-lipoico = ALA ; ácido dihidrolipoico = DHLA.
Propiedades físicas e químicas
O ácido lipoico (ou ácido alfa-lipoico ou ácido tióctico) é un composto organosulfurado derivado do ácido octanoico. Contén dous átomos de xofre (nas posicións C6 e C8) conectados por un enlace disulfuro e por iso se considera que está oxidado, aínda que cada un dos átomos de xofre pode existir en maiores estados de oxidación.
O átomo de carbono C6 é quiral e a molécula ten dous posibles enantiómeros: ácido (R)-(+)-lipoico e ácido (S)-(-)-lipoico ou como mestura racémica ácido (R/S)-lipoico. O ácido (R)-(+)-lipoico aparece na natureza, pero o ácido (S)-(-)-lipoico foi sintetizado.
A súa aparencia física é a dun sólido amarelo e estruturalmente contén un grupo ácido carboxílico terminal e un anel ditiolano terminal.
Para o seu uso en produtos de suplemento dietético e fórmulas maxistrais de farmacias a USP estableceu unha monografía oficial para este ácido.
A biodispoñibilidade é do 30% (oral) en humanos.
Función biolóxica
O ácido lipoico é o cofactor de cinco encimas ou clases de encimas: piruvato deshidroxenase, alfa-cetoglutarato deshidroxenase, o sistema de clivaxe da glicina (GCS), a cetoácido de cadea ramificada deshidroxenase, e a alfa-oxo(ceto)adipato deshidroxenase. Os dous primeiros son esenciais no ciclo do ácido cítrico. O GCS regula as concentracións de glicina.
Biosíntese e enlace
A maioría do ácido (R)-lipoico producido endoxenamente non está "libre" porque o seu precursor o ácido octanoico está ligado a complexos encimáticos antes da inserción encimática dos átomos de xofre. Como cofactor, o ácido (R)-lipoico está enlazado covalentemente por enlace amida a un residuo de lisina terminal dos dominios lipoíl do encima. O seu precursor o ácido octanoico prodúcese pola vía da biosíntese de ácidos graxos en forma de octanoíl-proteína portadora de acilos. En eucariotas hai unha segunda vía para a biosíntese de ácidos graxos nas mitocondrias que se usa para este propósito. O octanoato é transferido como tioéster da proteína portadora de acilos desde a vía biosintetica de ácidos graxos a unha amida da proteína con dominio lipoíl pola acción dun encima chamado octanoiltransferase. Substitúense dous hidróxenos do octanoato por grupos xofre polo mecanismo do radical SAM durante a catálise realizada pola lipoíl sintase. Como resultado, o ácido lipoico sintetízase unido a proteínas e non libre no medio. O ácido lipoico pode ser separado da proteína sempre que esta sexa degradada e pola acción do encima lipoamidase. Algúns organismos poden usar o lipoato libre grazas a un encima chamado lipoato proteín ligase, que o une covalentemente á proteína correcta. Para a actividade ligase deste encima cómpre ATP.
Transporte celular
Xunto co sodio e as vitaminas biotina (B7) e ácido pantoténico (B5), o ácido lipoico entra nas células por medio do SMVT (transportador de multivitaminas dependente do sodio). Cada un dos compostos transportados polo SMVT é competitivo cos outros. Por exemplo, demostrouse que o incremento da captación de ácido lipoico ou de ácido pantoténico reduce a captación de biotina e as actividades de encimas dependentes da biotina.
Actividade encimática
O ácido lipoico é un cofactor de polo menos cinco sistemas encimáticos. Dous destes forman parte do ciclo do ácido cítrico por medio do cal moitos organismos converten os nutrientes en enerxía. Os encimas lipoilados teñen ácido lipoico unido a eles covalentemente. O grupo lipoílo transfire grupos acilo nos complexos da 2-oxoácido deshidroxenase, e o grupo metilamina no complexo de clivaxe da glicina ou a glicina deshidroxenase.
As reaccións de transferencia da 2-oxoácido deshidroxenase transfire ocorren por un mecanismo similar en: o complexo da piruvato deshidroxenase os complexos da α-cetoglutarato deshidroxenase ou 2-oxoglutarato deshidroxenase o complexo cetoácido de cadea ramificada deshidroxenase (BCDH) o complexo acetoín deshidroxenase.
O máis estudado destes é o complexo da piruvato deshidroxenase. Estes complexos teñen tres subunidades centrais: E1-3, que son, respectivamente, a descarboxilase, a lipoíl transferase e a dihidrolipoamida deshidroxenase. Estes complexos teñen un núcleo central E2 e as outras subunidades rodean este núcleo formando o complexo completo. No oco entre estas dúas subunidades, o dominio lipoíl transfire intermediarios entre os sitios activos. O propio dominio lipoíl está unido por un tramo flexible ao núcleo central E2 e o número de dominios lipoíl varía dun a tres dependendo do organismo. O número de dominios variouse experimentalmente e parece ter un efecto limitado sobre o crecemento ata a adición de nove dominios, aínda que máis de tres diminúen a actividade do complexo.
O ácido lipoico serve como cofactor do complexo da acetoín deshidroxenase catalizando a conversión de acetoín (3-hidroxi-2-butanona) a acetaldehido e acetil coencima A.
O sistema de clivaxe da glicina (GCS) difire dos outros complexos e ten unha nomenclatura diferente. Neste sistema a proteína H é un dominio dependente de lipoato con hélices adicionais que é móbil e conmuta entre os outros substratos; a proteína L é unha dihidrolipoamida deshidroxenase; a proteína P é a descarboxilase, e a proteína T transfire a metilamina do lipoato ao tetrahidrofolato (THF) rendendo metileno-THF e amoníaco. O metileno-THF é despois utilizado pola serina hidroximethitransferase para sintetizar serina a partir de glicina. Este sistema forma parte da maquinaria da fotorrespiración das plantas.
Fontes biolóxicas e degradación
O ácido lipoico está presente en moitos alimentos nos cales está unido á lisina nas proteínas, pero hai unha pouca maior cantidade en alimentos como os riles, corazón, fígado, espinacas, brócoli e extracto de lévedos. O ácido lipoico que aparece na natureza está sempre unido covalentemente e non está facilmente dispoñible a partir das fontes dietarias. Ademais, a cantidade de ácido lipoico presente en fontes dietarias é baixa. Por exemplo, para a purificación de ácido lipoico para determinar a súa estrutura utilízanse unhas 10 toneladas de residuos de fígado, que en total só renden 30 mg de ácido lipoico. Como resultado, todo o ácido lipoico dispoñible como suplemento é sintetizado quimicamente.
Os niveis de base (antes da suplementación) de ácido (R)-lipoico e de ácido (R)-dihidrolipoico non se detectan no plasma humano. o ácido (R)-lipoico foi detectado na cantidade de 12,3−43,1 ng/mL despois dunha hidrólise ácida, a cal libera ácido lipoico unido a proteinas. A hidrólise encimática de ácido lipoico unido a proteínas libera 1,4−11,6 ng/mL e <1-38,2 ng/mL usando subtilisina e alcalase, respectivamente.
Os encimas proteolíticos dixestivos cortan o residuo (R)-lipoillisina dos complexos encimáticos mitocondriais derivados dos alimentos, pero non poden cortar o enlace amida entre o ácido lipoico e a L-lisina. Tanto a lipoamida sintética coma a (R)-lipoíl-L-lisina son rapidamente cortados polas lipoamidases séricas, que liberan ácido (R)-lipoico libre e ou ben L-lisina ou ben amoníaco. Sábese pouco sobre a degradación e a utilización de sulfuros alifáticos como o ácido lipoico, excepto para a cisteína.
O ácido lipoico metabolízase de diversas maneiras cando se lles dá un suplemento dietario a mamíferos. Observáronse a degradación do ácido tetranorlipoico, a oxidación dun ou de ambos os átomos de xofre a sulfóxido e a S-metilación do sulfuro. A conxugación de ácido lipoico non modificado a glicina detectouse especialmente en ratos. A degradación do ácido lipoico é similar en humanos, mais non está claro se os átomos de xofre quedan oxidados significativamente. Aparentemente os mamíferos non poden utilizar o ácido lipoico como fonte de xofre.
Síntese química miniatura|260x260px|O ácido (R)-lipoico (arriba) e o ácido (S)-lipoico (abaixo). Unha mestura 1:1 (racemato) dos enantiómeros R e S denomínase ácido (RS)-lipoico ou ácido (±)-lipoico (R/S-LA).
O ácido (S)-lipoico non existía antes da súa síntese química en 1952. O ácido (S)-lipoico prodúcese en igual cantidade que o ácido (R)-lipoico durante os procesos de fabricación aquiral. A forma racémica foi utilizada máis amplamente en medicina en Europa e o Xapón nas décadas de 1950 a 1960 malia que axiña se recoñeceu que as varias formas do ácido lipoico non son bioequivalentes. Os primeiros procedementos sintéticos para os ácidos R e S lipoicos apareceron na metade da década de 1950. Avances na química quiral trouxeron tecnoloxías máis eficientes para a fabricación de enantiómeros puros por medio de métodos de resolución clásica e síntese asimétrica e a demanda do ácido (R)-lipoico tamén creceu nesa época. No século XXI, pode dispoñerse de mesturas racémicas de ácido (R/S)-lipoico, así como de ácido (R)-lipoico e ácido (S)-lipoico con purezas químicas e ópticas altas en cantidades industriais. Actualmente, a maioría da subministración mundial de ácido (R/S)-lipoico e ácido (R)-lipoico fabrícase na China e menores cantidades en Italia, Alemaña e o Xapón. O ácido (R)-lipoico prodúcese por modificación dun proceso descrito primeiramente por Georg Lang nunha tese de doutoramento e posteriormente patentada por DeGussa.US patent 5281722], Blaschke, G; Scheidmantel, U & Bethge, H et al., "Preparation and use of salts of the pure enantiomers of alpha-lipoic acid", expedida o 1994-01-25, asignada a DeGussa. Aínda que o ácido (R)-lipoico é o favorecido nutricionalmente debido ao seu papel “similar a unha vitamina” no metabolismo, tanto as formas R coma R/S están facilmente dispoñibles como suplementos dietarios. Sábese que in vivo ocorren reaccións tanto estereospecíficas coma non-estereoespecíficas que contribúen aos mecanismos de acción, pero as evidencias que hai ata agora indican que o ácido (R)-lipoico pode ser o eutómero (a forma preferida nutricional e terapeuticamente).
Farmacoloxía
Farmacocinética Un estudo de 2007 de farmacocinética humana de sal sódica de ácido lipoico demostrou que a máxima concentración no plasma e a biodispoñibilidade son significativamente máis grandes que a forma ácida libre e os niveis plasmáticos rivais acadados por administración intravenosa da forma ácida libre. Adicionalmente, conseguíronse niveis plasmáticos altos comparables aos de modelos animais onde se activou o Nrf2.
As varias formas do ácido lipoico non son bioequivalentes. Moi poucos estudos comparan un enantiómeros determinado co ácido lipoico racémico. Non está claro se o dobre de ácido lipoico racémico pode substituír o ácido (R)-lipoico.
A dose tóxica de ácido lipoico en gatos é moi inferior á dos humanos ou os cans e produce toxicidade hepatocelular.
Farmacodinámica