A placoglobina (plakoglobin), tamén chamada gamma-catenina ou placoglobina das unións (celulares), é unha proteína que nos humanos está codificada no xene JUP do cromosoma 17. A placoglobin forma parte da familia das proteínas cateninas e é homóloga da β-catenina. A placoglobina é un compoñente citoplasmático dos desmosomas e das unións adherentes situadas nos discos intercalares do músculo cardíaco, que funciona ancorando os sarcómeros e unindo as células adxacentes no músculo cardíaco. As mutacións na placoglobina están asociadas coa displasia ventricular dereita arritmoxénica e o pénfigo vulgar.
Estrutura
A placoglobina humana ten un peso molecular de 81,7 kDa e 745 aminoácidos. O xene JUP contén 13 exóns e abrangue 17 kb no cromosoma 17q21. A placoglobina é un membro da familia das cateninas, xa que contén un característico motivo con repeticións de aminoácidos chamado repetición armadillo. A placoglobina é altamente homóloga da β-catenina; ambas as dúas teñen 12 repeticións armadillo e tamén dominios globulares N-terminal e C-terminal de estrutura descoñecida. A placoglobina foi identificada orixinalmente como compoñente dos desmosomas, nos cales pode unirse á proteína desmogleína I, un membro da familia das cadherinas. A placoglobina tamén se asocia con cadherinas clásicas como a E-cadherina; nese contexto, denomínase gamma-catenina. A placoglobina forma complexos coas cadherinas desmosómicas e outras cadherinas.
Función
A placoglobina é un compoñente citoplasmático importante dos desmosomas e as unións adherenrtes, e é o único constituínte coñecido común a placas submembranosas de ambas as estruturas, que están localizadas nos discos intercalares dos cardiomiocitos. A placoglobina enlaza as cadherinas co citoesqueleto de actina. Únese a rexións conservadas da desmogleína e desmocolina nos sitios de unión á catenina intracelulares para ensamblar os desmosomas.
A placoglobina é esencial para o desenvolvemento normal dos discos intercalares e a estabilidade do músculo cardíaco. Os ratos transxénicos homocigotos para unha mutación nula do xene JUP morren arredor do 12º día de vida embrional debido a defectos substanciais nas unións adherentes e a falta de desmosomas funcionais no corazón. Posteriores estudos indicaron que as fibras cardíacas obtidas do embrión de rato nulo para JUP fixeron diminuír a elasticidade pasiva malia a unión normal dos sarcómeros ás unións adherentes.
En estudos adicionais, creouse un rato knockout para a placoglobina específica cardíaca inducible. Os ratos transxénicos mostraron un fenotipo similar ao dos pacientes humanos de cardiomiopatía ventricular dereita arritmoxénica, con perda de cardiomiocitos, fibrose e disfunción cardíaca, e alteracións no contido proteico do desmosoma e remodelación das unións comunicantes. Os corazóns mostraban tamén un incremento na sinalización da β-catenina. Outras investigacións sobre o papel da β-catenina e a placoglobina no corazón fixéronse creando un dobre knockout para estas dúas proteínas. Os ratos estudados presentaban cardiomiopatía, fibrose, anormalidades na transmisión e morte cardíaca súbita, probablemente debida a arritmias ventriculares letais espontáneas. Os ratos tamén mostraron unha diminución nas estruturas de tipo unión comunicante nos discos intercalares.
A expresión de placoglobina intracelular está controlada pola vía de sinalización Wnt e a degradación dependente de ubiquitina/proteasoma. A fosforilación deserinas N-terminais por un “complexo de destrución” composto da glicóxeno sintase quinase 3β (GSK3β) e as proteínas armazón APC (adenomatous polyposis coli) e axina encamiñan a placoglobina á súa degradación.. O motivo fosforilado é recoñecido pola β-TrCP, unha ubiquitina ligase que ten como obxectivo marcar a placoglobina para a degradación dependente do proteasoma de 26S. A placoglobina é tamén O-glicosilada preto da súa caixa de destrución N-teminal.
Importancia clínica
A mutación no xene JUP que codifica a placoglobina foi sinalada como unha das causas da cardiomiopatía chamada displasia ventricular dereita arritmoxénica (DVDAR ou ARVD) ou cardiomiopatía ventricular dereita arritmoxénica (CVDAR ou ARVC); as mutacións no JUP causan especificamente unha forma autosómica recesiva chamada enfermidade de Naxos. Esta forma foi identificada primeiro nun pequeno grupo de familias da illa grega de Naxos. O fenotipo da enfermidade de Naxos, variante da displasia ventricular dereita arritmoxénica é peculiar porque afecta ao pelo e á pel ademais de ao ventrículo dereito. Os individuos afectados teñen uns cabelos de tipo afro rizados; prodúcese tamén un eritema plantar ao nacer que progresa a unha queratose, xa que as palmas das mans e plantas dos pés se utilizan para gabear e camiñar. Estes descubrimentos co-segregan ao 100% co desenvolvemento da displasia ventricular dereita arritmoxénica no iniico da adolescencia.
Fíxose evidente que a DVDAR/CVDAR é unha doenza dos desmosomas do músculo cardíaco e os avances en xenética molecular reforzaron esta idea.
Os estudos que investigaron o papel da placoglobina na patoloxía de enfermidades atoparon que a supresión da expresión da desmoplaquina polo ARN interferente pequeno dá lugar a unha localización da placoglobina no núcleo celular, o que ten como resultado unha redución na vía de sinalización Wnt por medio de Tcf/Lef1 e vai seguida da patoxénese da cardiopatía ventricular dereita arritmoxénica. Especificalmente, foi inducida a expresión do factor adipoxénico e as células proxenitoras cardíacas no epicardio foron diferenciados en adipocitos.
Un exame cardíaco non invasivo identificou unha inversión de ondas T no electrocardiograma, anormalidades no movemento da parede do ventrículo dereito, e frecuentes extrasístoles ventriculares como marcadores sensibles e específicos para unha mutación JUP. Estudos adicionais atoparon que a análise histoquímica das proteínas desmosómicas do músculo cardíaco son tamén un test sensible e específico da DVDAR/CVDAR.
A distribución anormal da placoglobina debida a mutacións nos xenes que codifican a desmogleína 1 e 3 foi tamén implicada no pénfigo vulgar.
Interaccións
A placoglobina presenta interaccións con:
APC, CTNNA1, CTNNB1, CDH1, CDH2, CDH3, CDH5, DSG2, DSP, MUC1, PKP2, PTPkappa (PTPRK), PTPrho (PTPRT), e PDLIM3.
Notas
Véxase tamén Outros artigos Catenina
Bibliografía
Ligazóns externas Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW para a displasia ventricular dereita arritmoxénica/Cardiomiopatía, autosómica dominante Entradas de OMIM para a displasia ventricular dereita arritmoxénica/Cardiomiopatía, autosómicadominante
Categoría:Proteínas Categoría:Citoesqueleto