La cabecera municipal de Medellín se divide en seis zonas, que a su vez se subdividen en comunas, para un total de dieciséis. Estas zonas no tienen valor jurídico o territorial y se utilizan únicamente como referentes espaciales para agrupar las comunas según su ubicación dentro de la ciudad.

Aunque Medellín fue elevada a la categoría de distrito especial, la Alcaldía de Medellín optó por conservar la división por comunas en lugar de adoptar el modelo de localidades. Esta decisión dejó abierta la posibilidad de crear nuevas comunas en el futuro.

Las comunas se subdividen en barrios y áreas institucionales. La ciudad cuenta con 275 barrios oficiales y 20 áreas institucionales. Estas últimas corresponden a grandes sectores que, aunque comparten características urbanas con los barrios, no cuentan con población residente permanente ni viviendas. Un ejemplo de ello son los campus universitarios.

El área fuera de las comunas se organiza en cinco corregimientos, los cuales a su vez se dividen en centros poblados y veredas. Entre ellos, San Antonio de Prado y San Cristóbal se destacan como los corregimientos más poblados de Colombia, con más de treinta mil habitantes cada uno.

Tal como puede observarse en el diagrama territorial de la ciudad, Medellín está estructurada siguiendo el curso del río Medellín, que la recorre en sentido sur–norte.

Zona 1 - Nororiental

La zona 1 Nororiental de Medellín es una de las seis zonas referenciales que integran el distrito de Medellín. Está compuesta por las comunas 1 Popular, 2 Santa Cruz, 3 Manrique y 4 Aranjuez.

Comuna 1 Popular miniatura|220x220px|Logo de la Junta Administradora Local de la Comuna Uno Popular.

Comuna 2 Santa Cruz

Comuna 3 Manrique

Comuna 4 Aranjuez 250px|thumb|La Ciudad Universitaria, un área institucional dentro de la comuna Aranjuez.

Zona 2 - Noroccidental

La zona 2 Noroccidental de Medellín agrupa las comunas 5 Castilla, 6 Doce de Octubre y 7 Robledo. Este sector presenta una fuerte consolidación urbana en zonas de ladera, resultado de procesos de poblamiento iniciados en la primera mitad del , en muchos casos asociados a desplazamientos poblacionales, urbanización espontánea y desarrollo industrial periférico.

Comuna 5 Castilla

La conformación de Castilla comenzó a perfilarse en la década de 1930, y su poblamiento se extendió hasta la década de 1960.

Se desarrolló como un proyecto de expansión urbana desde la década de 1930, y se consolidó como núcleo de un sector donde se ubican empresas de importancia como Colanta, Coca-Cola, Parmalat, Zenú, Coltejer, Everfit y Fabricato. También alberga la nueva sede de la Fiscalía General de la Nación, la Terminal del Norte, el puente Punto Cero, Castipan y el centro comercial Caribe.

Castilla está habitada mayoritariamente por población de clase media (estrato 4) en las zonas más bajas, y clase media trabajadora (estrato 3) en las más altas. Cuenta con vías principales como la Autopista Norte y la carrera 65, que permiten una conexión rápida con el centro de la ciudad. El sector posee una red hospitalaria destacada, integrada por el Hospital La María, el Hospital de Castilla y, en las cercanías, el Hospital Pablo Tobón Uribe.

Entre sus zonas recreativas se encuentran el parque Juanes y la unidad deportiva José René Higuita, que alberga la única cancha de rugby con medidas reglamentarias de Latinoamérica. También se localizan allí la sede del tránsito municipal, la Feria de Ganados, el ITM de Castilla y el punto de atención Más Cerca. El sector cuenta con presencia de entidades financieras como Confiar, Bancamía, Cooperativa Financiera John F. Kennedy, Banco Caja Social y Banco de Bogotá, así como supermercados como Consumo.

Castilla incluye varios barrios que conforman su estructura urbana: Belalcázar, Tricentenario, Toscana, Tejelo, Girardot, Alfonso López, Boyacá, Las Brisas, Francisco Antonio Zea y Florencia.

Comuna 6 Doce de Octubre

El poblamiento del sector se inició en la década de 1930 en la zona de El Picacho, con asentamientos dispersos accesibles desde la carretera al mar. A partir de la década de 1950 se intensificó la urbanización.

Comuna 7 Robledo

thumb|250px|Facultad de Minas, U.N. Bloque M5

Robledo fue corregimiento de Medellín hasta 1938. Su poblamiento comenzó en la década de 1950 como parte del proceso de expansión urbana. En esta comuna se encuentra el Cerro El Volador, uno de los principales espacios naturales de la ciudad.

Antiguamente de carácter rural, Robledo presenta hoy una combinación de sectores populares y de clase media, con presencia significativa de infraestructura educativa y de salud. Allí se localizan instituciones como el Tecnológico de Antioquia, la Facultad de Minas de la Universidad Nacional de Colombia, la Universidad Santo Tomás, la Ciudadela Robledo de la Universidad de Antioquia, el Colegio Mayor de Antioquia, la Institución Universitaria ESUMER, el Instituto Tecnológico Metropolitano, la Institución Universitaria Pascual Bravo y la Facultad de Medicina de la Universidad Pontificia Bolivariana.

El Cerro El Volador constituye su principal atractivo natural y turístico. Es el ecoparque más extenso de Medellín, además de ser reserva ecológica y arqueológica, con alto valor ambiental y cultural.

Zona 3 - Centro oriental

Hasta aproximadamente 1900, el poblamiento de este sector se concentraba principalmente en las salidas del sitio de Aná, más que en el centro urbano como tal. Entre las rutas destacadas estaban el camellón de La Asomadera, que conducía al cerro homónimo; el camino hacia El Cuchillón; la ruta hacia Rionegro, que daría lugar al barrio Buenos Aires; y el trayecto hacia Barbosa. Estas vías estaban bordeadas por viviendas de tamaño modesto.

Se documentan asentamientos en las laderas del camino a Guarne, conocido como el callejón del Mico, así como en los alrededores del Cementerio de San Lorenzo, desde donde se expandieron sectores como Guanteros y La Asomadera. El eje de expansión en esta zona fue hacia el oriente, con el surgimiento de caseríos en los sectores de San José, La Candelaria y San Benito.

Los terrenos a lo largo del llamado camellón de Guanteros —posteriormente conocido como camellón de La Asomadera— fueron poblados mayoritariamente por personas de bajos recursos. Esta vía facilitaba la comunicación entre el valle y el sur del territorio. Por el lado oriental, la calle de Guarne tenía presencia habitacional hasta Enciso, donde se encontraba la finca La Ladera, propiedad de Vicente de Villa.

A medida que aumentaba la construcción de viviendas en torno a Niquitao y el camellón del Cementerio, fueron surgiendo barrios como Las Palmas, La Victoria, San Diego, Potosí y Colón, para quienes este camellón funcionaba como vía principal.

En la margen derecha de la quebrada Santa Elena, se establecieron casas de recreo que dieron origen al barrio Villa Nueva,Posteriormente renombrado barrio Bolívar, a petición de Tyrrel Moore, quien donó el terreno para construir la catedral, en 1868. mientras que el sector de Guayaquil —impulsado por la construcción de la plaza de mercado y la estación del ferrocarril— se consolidó como un nuevo centro comercial y social a comienzos del . Este sector, algo alejado del núcleo fundacional, se convirtió en punto de confluencia para distintas rutas de transporte, tanto férreas como carreteables, lo cual atrajo diversos servicios complementarios, como hoteles, cantinas, depósitos y tiendas.

El primer urbanizador reconocido del área fue Modesto Molina, quien en 1874 inició la venta de solares en lo que hoy es el barrio Buenos Aires, entonces una zona de fincas con guayabos y terrenos baldíos.

Comuna 8 Villa Hermosa 170px|thumb|Torre de la iglesia Santa María de la Sierra, en el barrio La Sierra.

El proceso de poblamiento de Villa Hermosa se inició en la década de 1940, en un contexto urbano caracterizado por la adquisición de grandes fincas localizadas en las laderas cercanas al centro de la ciudad. Este modelo de expansión fue común en Medellín durante ese periodo.

Se destacan en la comuna las parroquias de San Miguel y La Sagrada Familia. Villa Hermosa tiene una extensión de 577,74 hectáreas y una densidad aproximada de 180 habitantes por hectárea. Su topografía está marcada por pendientes pronunciadas y una alta incidencia de deslizamientos. La comuna es atravesada de oriente a occidente por la quebrada Santa Elena.

Según el Anuario Estadístico de Medellín de 2005,Anuario Estadístico de Medellín 2005 la población ascendía a 104.450 habitantes, de los cuales el 67,2 % tenía menos de 39 años. De acuerdo con la Encuesta de Calidad de Vida del mismo año,Estrato socioeconómico, Alcaldía de Medellín, Encuesta Calidad de Vida 2005 el estrato predominante era el 2 (bajo), que concentraba el 38,5 % de las viviendas, seguido del estrato 1 (bajo-bajo), con el 30,3 %.

Comuna 9 Buenos Aires thumb|Vía de la Línea T-A del tranvía en la avenida Ayacucho.

La comuna 9 se desarrolló en torno a la tradicional calle 49 (avenida Ayacucho), eje central del sector.

Ubicada al oriente de la ciudad y próxima al centro, Buenos Aires es una de las zonas más tradicionales de Medellín. En ella se encuentran iglesias de estilo neogótico como la del Sagrado Corazón y la de La Milagrosa. Actualmente, es una zona predominantemente habitada por población de clase media trabajadora.

Con el paso del tiempo, la comuna se expandió hacia sectores como Loreto y La Esmeralda. El barrio Miraflores, por su parte, fue antiguamente zona de residencia de familias acomodadas, con mansiones de arquitectura destacada, algunas de las cuales aún se conservan.

Históricamente, Buenos Aires fue la salida principal de la ciudad hacia el Oriente antioqueño, función que cumplió hasta la década de 1960. Sus calles aún conectan con el corregimiento de Santa Elena y permiten el acceso al municipio de Rionegro.

Comuna 10 La Candelaria thumb|170px|Casas tradicionales en el centro de la ciudad.

La comuna 10 corresponde al centro histórico y administrativo de la ciudad. En su territorio se concentran múltiples edificios y espacios de valor patrimonial, cultural, político y religioso.

Engloba barrios como Prado, Boston, San Benito y San Diego. En esta comuna se ubican iglesias tradicionales como la catedral metropolitana, La Veracruz y La Candelaria, esta última ubicada en el parque Berrío, del cual toma su nombre la comuna.

El barrio Prado fue el primer sector residencial de las clases altas antioqueñas. Aún conserva un conjunto importante de mansiones con diversos estilos arquitectónicos, reconocidas como parte fundamental del patrimonio urbano de Medellín.

Zona 4 - Centro occidental

Desde 1869, el caserío conocido como La Granja cambió su nombre por el de La América. Esta fracción se desarrolló en las márgenes de la quebrada Ana Díaz, que durante mucho tiempo fue su principal fuente de agua. Eclesiásticamente, pertenecía a la parroquia de Belén.

Al igual que Belén y Robledo, La América fue corregimiento de Medellín hasta 1938. En esa época, sus veredas incluían San Javier, La Puerta, La Loma y El Corazón. En el extremo occidental, hacia las laderas de las montañas, la vereda El Corazón se transformó en un caserío con pequeños aparceros en su parte baja.

El poblamiento inicial tuvo un marcado carácter rural, con una red de caminos y una comunidad compuesta mayoritariamente por campesinos provenientes del occidente, suroeste y oriente de Antioquia. Este proceso dio origen a barrios como Belencito (Villa Laura), Betania y El Salado, estos dos últimos registrados como «invasiones tempranas» en Medellín hacia 1910.