El receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3) es una proteína que forma parte de una familia de receptores de la membrana celular tirosina quinasa (FGFR).
Estas proteínas comparten estructuras y funciones similares ya que juegan un papel en varios procesos celulares importantes: la regulación del crecimiento y la división celular, la determinación del tipo de célula, la formación de los vasos sanguíneos, la cicatrización de las heridas y el desarrollo embrionario.
La proteína FGFR3 actúa como receptor de superficie celular para factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) mediante señales bioquímicas, desempeñando un papel esencial en la regulación de la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis.David M. Ortiz, Jingsong Xu, Jennifer S. Colvin, Donald G. McEwewn, Craig A. MacArthur, François Coulier, Guangxia Gao, Mitchell Goldfrab. Receptor Specificity of the Fibroblast Growth Factor Family. The Journal of Biological Chemistry. 1996 enero - 1996 mayo. [acceso 21 de junio de 1996], 271(25): 15292 - 15297.
Funciones
En el momento que se produce la unión entre el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos a su correspondiente FGF, se produce la activación de varias cascadas de señalización mediante reacciones bioquímicas en el interior de la célula que la instruyen a someterse a ciertos cambios para que pueda asumir funciones especializadas.
Las más importantes son: Regulación de la diferenciación de condrocitos. Proliferación y la apoptosis, necesario para el desarrollo normal del esqueleto. Regulación tanto de la osteogénesis y la mineralización ósea posnatal por los osteoblastos. Regulación del desarrollo normal del oído interno. Metabolismo de la vitamina D.
Cuando se produce la activación, empieza el proceso de producción de moléculas de señalización celular de la diacilglicerol e inositol 1,4,5-trifosfato. La fosforilación desencadena reclutamiento de GRB2, GAB1, PIK3R1 y SOS1, y regula la activación de RAS, MAPK1 / ERK2, MAPK3 / ERK1 y la vía de señalización MAP quinasa, así como de la vía de señalización de AKT1.
Las mutaciones que conducen a la activación de la quinasa constitutiva o alteran la maduración normal FGFR3, a una señalización incorrecta.Armelle Logié, Claire Dunois-Lardé, Christophe Rosty, Oliver Levrel, Martine Blanche, Agnès Ribeiro, Jean-Marie Gasc, Jose Jorcano, Sabine Werner, Xavier Sastre-Garau, Jean Paul Thiery, François Radvanyi. Activating mutations of the tyrosine kinase receptor FGFR3 are associated with benign skin tumors in mice and humans. Human Molecular Genetics. Diciembre 2004 - marzo 2005. [acceso 16 de marzo de 1996], 14 (9): 1153 - 1160. Síntesis proteica de FGFR3
En 1989, los receptores para factores de crecimiento de fibroblastos (FGFR) se clonaron y posteriormente se caracterizaron como un subgrupo de la familia de receptores tirosina quinasa.
Una familia de genes es un grupo de genes que comparten características importantes.David Givol, Avner Yayon. Complexity of FGF receptors: genetic basis for structural diversity and functional specificity. [acceso diciembre 1992], 6 (15): 3362 - 3369.
Todos los FGFR comparten tres características únicas: Un receptor puede unirse con una afinidad similar a varios FGF y un FGF se puede unirse de manera similar a varios receptores diferentes. La unión de los FGF a sus receptores depende de la interacción de estos con la superficie celular. Existen varias versiones o isoformas de los receptores del FGF que se sintetizan a partir de un mismo gen.
En el caso del FGFR 3, hay varias isoformas que se encuentran en diversos tejidos del cuerpo y que interactúan con una gran variedad de factores de crecimiento. Por ejemplo:
Los investigadores consideran que una isoforma de la proteína FGFR3 en células óseas regula el crecimiento óseo mediante la limitación de la formación de hueso a partir del cartílago por un proceso denominado osificación, que se sitúa en los huesos largos. Otra isoforma particular del receptor se encuentra específicamente en las células que recubren las superficies del cuerpo (células epiteliales), incluyendo las células que forman la capa más externa de la piel o epidermis.
Así pues, el receptor se sintetizará a través de las distintas isoformas, con diversos grados de N-glicosilación a partir del gen FGFR3, el cual pertenece a una familia de genes llamados super-familia de inmunoglobulinas.
La localización molecular del FGFR 3 que se encuentra en el cromosoma 4 desde el par de bases 1793298 a 1808871. En la posición 4p16.3. A partir del gen, obtendremos el receptor de membrana mediante procesos genéticos de transcripción y traducción del DNA.Patricia M-J. Lievens, Elio Liboi. The Thanatophoric Dysplasia Type II Mutation Hampers Complete Maturation of Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGFR3), Which Activates Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) from the Endoplasmic Reticulum. The Journal of Biological Chemistry. 2003 marzo -mayo. [acceso 9 de mayo], 278: 177344 - 17349. Takeo Iwamotoa , Min You , Edwin Lib , Jamie Spanglerb , John M. Tomicha , Kalina Hristova. Synthesis and initial characterization of FGFR3 transmembrane domain: consequences of sequence modifications. Biochimica et Biophysica Acta. 2004 septiembre - diciembre. [acceso 22 de diciembre de 2004]. miniaturadeimagen|centro|450px|El gen FGFR3 se localiza en el cromosoma 4 del cariotipo humano.
Estructura
El FGFR3 está constituido por tres dominios: un domino extracelular que se une al ligando FGF, un dominio transmembrana (TM) y un dominio intracelular con un subdominio tirosina quinasa (dividida en TK1 i TK2), capaz de autofosforilarse (unirse a un fosfato y activarse) a sus residuos de tirosina.
Cuando estos receptores se unen a un FGF (factor de crecimiento de fibroblasto) dos monómeros dimerizan y las regiones de TK se autofosforilan, de manera que inician vías de señalización intracelulares que modifican la transcripción de las células.Bonaventure J, El Ghouzzi V. Molecular and cellular bases of syndromic craniosynostoses. Expert Rev Mol Med. 2003; 5,1-17.
Vías de señalización marco|derecha|Vías de señalización del FGFR3 más relevantes. Las señales FGFR3 son propagadas a través de STAT1, MAPK-ERK, p38 MAPK, y otras vías para inhibir la proliferación de condrocitos, la síntesis de matriz post-mitótica y la diferenciación. Una vez el ligando interacciona con su receptor FGFR3, se desencadenan una serie de reacciones en cadena de quinasas con tal de amplificar la señal hasta el núcleo. La vía de señalización STAT-1 llega directamente al núcleo produciendo una bajada en la proliferación y diferenciación condrocítica, mientras que la activación del receptor FGFR3 provoca la autofosforilación de la porción citoplasmática del receptor, que al mismo tiempo fosforila i activa Raf, y estas proteínas Raf siguen fosforilando a las proteínas quinasas MEK que finalmente fosforilan a ERK y p38.
Estas últimas entran en el núcleo una vez has estado fosforiladas y interaccionan con diversos factores de trascripción entre los cuales están los que regulan negativamente la síntesis de matriz extracelular.Laederich, M.B., Horton, W.A., 2010. Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatment. Curr Opin Pediatr. 2010 Aug; 22(4):516-23
Regulación del FGFR3
Para examinar los mecanismos de regulación que rigen la expresión del FGFR3, en un estudio se identificó y caracterizó el gen promotor para el FGFR3. Este reside en una isla CpG (regiones del ADN donde hay una alta frecuencia de encontrar un nucleótido de citosina unido a través de un fosfato a un nucleótido de guanina) que abarca el extremo 5 del gen FGFR3 y carece de mecanismo cis-regulador (el gen no tiene una región de ADN o ARN en la molécula de ADN que regule su expresión). Con solo 100 pares de bases de secuencia 5 en el sitio de iniciación se puede conferir un incremento de 20-40 veces la actividad de transcripción. La actividad de transcripción de las secuencias cis-regulador se estimula aún más dentro del primer intrón del gen. Donald G. McEwen, David M. Ornitz. Regulation of the Fibroblast Growth Factor Receptor 3 Promoter and Intron I Enhancer by Sp1 Family Transcription Factors. J. Biol. Chem. 1998, 273:5349-5357 Patologías asociadas Las mutaciones en FGFR3 causan una multitud de enfermedades, incluyendo acondroplasia, hipocondroplasia, displasia tanatofórica, síndrome de Muenke, síndrome Crouzon acantosis nigricans Acondroplasia con retraso en el desarrollo, y el síndrome lácrimo-aurículo-dental- digital (LADD). Otras relacionadas con las mutaciones de este gen, pero menos representativas son: el cáncer de vejiga, el mieloma múltiple, y el cáncer de cuello uterino.7. Periklis Makrythanasis, Samia Temtamy, Mona S. Aglan, Ghada A. Otaify, Hanan Hamamy i Stylianos E. Antonarakis. A Novel Homozygous Mutations in FGFR3 Causes Tall Stature, Severe Lateral Tibial Deviation, Scoliosis, Hearing Impairment, Camptodactyly, and Arachnodactyly. Human Genome Variation Society. [acceso mayo 2014]. Significación clínica Existen 1158 enfermedades descritas que coinciden con FGFR3
Consecuencias del gen mutado
Las mutaciones en distintos dominios del gen FGFR3 se traducen en diversos tipos de displasias autosómicas dominantes en el esqueleto humano como acondroplasia, displasia tanatofórica I y II, y hipocondroplasia. Los informes recientes indican que las mutaciones puntuales asociadas a estas enfermedades, implican una producción adicional de la proteína FGFR3 activada, lo que muestra una autofosforilación en ausencia del ligando.
En el caso de la acondroplasia, el gen que codifica el FGFR3 tiene intercambiadas dos pares de bases complementarias del ADN. Este gen se encuentra en el brazo corto del cromosoma 4 y el 97% de los casos de acondroplasia son causados por una de dos mutaciones posibles: G1138A y G1138C. La mutación genética más común de este receptor es la mutación puntual G por A en el nucleótido 1138 (G1138A) del gen, lo que da lugar a la sustitución de un aminoácido glicina por una arginina en el codón 380 (G380R). La mutación se produce en el dominio transmembrana del receptor. Todo esto provoca una activación constitutiva, es decir, se estabiliza el dímero una vez el factor se ha unido al receptor y, por lo tanto, hay una activación constante de las vías de señalización, siendo las más importantes STAT1 y MAPK/ERK/P38. Solo un 1% de los casos son causados por el cambio de una glicina por una cisteína en la región transmembrana o por la sustitución de glicina por glutamina en el dominio extracelular.D J Wilkin, J K Szabo, R Cameron, S Henderson, G A Bellus, M L MackAm. Mutations in fibroblast growth-factor receptor 3 in sporadic cases of achondroplasia occur exclusively on the paternally derived chromosome. J. Med. Genet. 1998 Sep; 63(3): 711–716.
Cualquiera de estas mutaciones provocará que se estabilice el dímero y, como consecuencia, que aumente la acción de FGFR3 provocando que haya menos diferenciación y más proliferación, por lo que el disco cartilaginoso de crecimiento será más estrecho y se producirá antes de tiempo el desarrollo del cartílago en la epífisis de los huesos, afectando especialmente a los huesos largos (fémur y húmero). También Snail1 es un factor de transcripción del gen FGFR3, por lo que la actividad del factor depende de la presencia de Snail1. Por ese motivo una gran producción del factor de transcripción Snail1, aunque el FGFR3 no presente mutaciones, también provocará la enfermedad. Este impedimento de crecimiento de los huesos que se interrumpe antes de hora debido a cualquiera de estos factores hace que estas personas presenten una baja estatura, unas extremidades más cortas y un cráneo más grande en proporción.Ornitz D. FGF signaling in the developing endochondral skeleton. Cytokine Growth. Factor Rev. 200516(2):205-13.