La inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (X-SCID) es un trastorno de inmunodeficiencia en el cual el cuerpo produce muy pocas células T y células NK.
En ausencia de ayuda de las células T, las células B se vuelven defectuosas. Es un rasgo de herencia recesiva ligada al cromosoma X, derivado de una versión mutada (anormal) del gen IL2RG ubicado en el cromosoma X. Este gen codifica la IL-2RG (cadena gamma común del receptor de interleucina), que es una subunidad de receptores para IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 y IL-21.
Síntomas y signos Las personas con X-SCID a menudo tienen infecciones muy temprano en la vida, antes de los tres meses de edad. Esto ocurre debido a la disminución de los niveles de inmunoglobulina G (IgG) en el lactante durante la etapa de tres meses. Esto es seguido por infecciones virales como neumonitis, una inflamación del pulmón que produce síntomas comunes como tos, fiebre, escalofríos y dificultad para respirar. Un signo revelador de X-SCID es la candidiasis, un tipo de infección por hongos causada por Candida albicans. La candidiasis involucra áreas húmedas del cuerpo como la piel, la boca, el tracto respiratorio y la vagina; los síntomas de la candidiasis oral incluyen dificultad para tragar, dolor al tragar y lesiones orales. Las erupciones recurrentes tipo eccema también son un síntoma común. Otras infecciones comunes experimentadas por individuos con X-SCID incluyen diarrea, sepsis y otitis media. Algunos otros síntomas comunes que experimentan los pacientes con X-SCID incluyen fracaso para prosperar, problemas gastrointestinales, problemas cutáneos y hipotonía muscular.
En algunos pacientes, los síntomas pueden no aparecer durante los primeros seis meses después del nacimiento. Esto es probablemente debido a la inmunidad pasiva recibida de la madre para proteger al bebé de infecciones hasta que el recién nacido sea capaz de producir sus propios anticuerpos. Como resultado, puede haber un período silencioso donde el bebé no muestra síntomas de X-SCID seguido por el desarrollo de infecciones frecuentes.
Genética X-SCID es causado por una mutación que ocurre en el locus xq13.1 del cromosoma X. Con mayor frecuencia, esta enfermedad afecta a los varones cuya madre es portadora (heterocigota) del trastorno. Debido a que las mujeres tienen dos cromosomas X, la madre no se verá afectada por llevar solo un cromosoma X anormal, pero cualquier hijo varón tendrá un 50% de probabilidad de verse afectado por el trastorno al heredar el gen defectuoso. De igual manera, sus hijas tendrán un 50% de probabilidad de ser portadoras de la inmunodeficiencia. X-SCID también puede surgir a través de mutación de novo y puede prevenirse en mujeres mediante inactivación del cromosoma X. En la inactivación del X, la selección preferencial del cromosoma X no mutante durante el desarrollo resulta en el resultado de que ninguna de las células femeninas maduras exprese activamente la mutación X-SCID, permaneciendo inmunológicamente no afectadas y sin carga de portadora. Una mutación de novo es una alteración en un gen causada por el resultado de una mutación en una célula germinal (óvulo o esperma) o en el óvulo fertilizado mismo, en lugar de haber sido heredada de un portador. Dado que solo 1/3 de todos los pacientes con X-SCID tienen un historial familiar positivo de SCID, se hipotetiza que las mutaciones de novo representan un porcentaje significativo de los casos. La inactivación del X ocurre de manera completamente aleatoria, en mujeres, muy temprano en el desarrollo embrionario. Una vez que un X se inactiva, permanece inactivo durante la vida de esa célula y cualquiera de sus células hijas. Es importante notar que la inactivación del X se revierte en las células germinales femeninas, de modo que todos los nuevos ovocitos reciben un X activo. Independientemente de cuál X se inactiva en sus células somáticas, una mujer tendrá un 50% de probabilidad de transmitir la enfermedad a cualquier hijo varón.
Fisiopatología Las Interleucinas son producidas por los linfocitos, entre otros tipos de células, y son liberadas en respuesta a estímulos antigénicos y no antigénicos. El gen IL2RG codifica la proteína cadena gamma común, que es una subunidad común de los receptores individuales para Interleucina 2, Interleucina 4, Interleucina 7, Interleucina 9, Interleucina 15 e Interleucina 21. La señalización desde estos receptores promueve normalmente el crecimiento y la diferenciación de células T, células B, células asesinas naturales, células gliales y células de la línea monocítica, dependiendo del tipo de célula y del receptor activado. Los receptores más importantes para X-SCID son los de Interleucina 2, Interleucina 4, Interleucina 7 y Interleucina 15. Específicamente, Interleucina 2 e Interleucina 7 son responsables de la proliferación y supervivencia de las células T. De igual manera, la acción de Interleucina 4 e Interleucina 15 llevará a la proliferación y diferenciación de las células B en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Por último, Interleucina 15 ayuda a generar células asesinas naturales desarrolladas y maduras.
El gen que codifica la cadena gamma común en estos receptores de interleucina está mutado en X-SCID. La mutación conduce a una cadena gamma común ausente o anormalmente funcionante. La mutación puede ocurrir a través de eliminaciones grandes, o incluso de un solo nucleótido, en el gen IL2RG, que deshabilitan la cadena gamma común de modo que no puede unirse con otras subunidades de receptor y señalar la activación de citocinas. Normalmente, cuando la interleucina se une a la proteína del receptor trimérica que contiene las subunidades alfa, beta y gamma, la subunidad gamma común activa la Janus Kinase 3 (JAK3), lo que conduce a la fosforilación de la Proteína Transductora de Señales y Activadora de Transcripción 5, STAT5. Las proteínas STAT5 dimerizan y se translocan al núcleo, controlando la señalización aguas abajo subsiguiente. Debido a que la cadena gamma común está ausente o anormal, esta vía subsiguiente se inhibe. Este cambio evita que los linfocitos T señalicen otras células, como los linfocitos B y las células asesinas naturales. Dado que estas células nunca reciben estas señales, nunca pueden madurar y diferenciarse en células inmunes completamente desarrolladas.
Diagnóstico El diagnóstico de X-SCID es posible mediante recuentos de células linfocíticas, pruebas de función linfocitaria y pruebas genéticas. Un sistema inmunitario sano debería contener grandes cantidades de linfocitos, pero las personas con X-SCID contendrán cantidades inusualmente pequeñas de células T, células B no funcionales y algunas células asesinas naturales.
Tipo celular Recuento linfocitario normal (rango) Recuento medio con X-SCID (rango) Refs Linfocitos T 3,680 (2,500–5,500) 200 (0-800) Linfocitos B 730 (300–2,000) 1,300 (44 - >3,000) Linfocitos NK 420 (170–1,100) <100 Total 0–3 meses: 5,400 (3,400–7,300) <2,000
Las personas con X-SCID a menudo tienen una función linfocitaria disminuida. Esto se puede probar mediante la introducción de agentes en el sistema inmunitario; luego se observa la reacción de los linfocitos. En X-SCID, las respuestas de anticuerpos a las vacunas e infecciones introducidas están ausentes, y las respuestas de las células T a los mitógenos, sustancias que estimulan la transformación linfocítica, son deficientes. Los inmunoglobulinas IgA e IgM, sustancias que ayudan a combatir las infecciones, están muy bajas.
La ausencia de una sombra tímica en las radiografías de tórax también es indicativa de X-SCID. En un niño normal, se puede ver una sombra distintiva en forma de velero cerca del corazón. La glándula del timo en pacientes normales disminuirá gradualmente de tamaño porque la necesidad de la glándula del timo disminuye. La disminución del tamaño de la glándula del timo ocurre porque el cuerpo ya tiene un número suficiente de células T desarrolladas. Sin embargo, un paciente con X-SCID nacerá con una glándula del timo anormalmente pequeña al nacer. Esto indica que la función de la glándula del timo, de formar células T desarrolladas, ha sido afectada.
Dado que la mutación en X-SCID es ligada al cromosoma X, existen pruebas genéticas para detectar portadores en pedigrís de X-SCID. Un método es buscar mutaciones específicas de la familia en IL2RG. Finalmente, si ninguna de esas opciones está disponible, hay un patrón inusual de inactivación no aleatoria del cromosoma X en los linfocitos de los portadores, por lo que buscar dicha inactivación sería útil.
Si una madre está embarazada y la familia tiene un historial conocido de inmunodeficiencia, entonces los médicos pueden realizar una evaluación diagnóstica in utero. La muestra de vellosidades coriónicas, que implica tomar una muestra del tejido placentario usando un catéter insertado a través del cuello uterino, se puede realizar de 8 a 10 semanas de gestación. Alternativamente, la amniocentesis, que implica extraer una muestra del líquido que rodea al feto, se puede realizar de 15 a 20 semanas de gestación.
La detección temprana de X-SCID (y otros tipos de SCID) también es posible mediante la detección de círculos de escisión de recombinación de células T, o TRECs. Los TRECs están compuestos por fragmentos de ADN escindidos que se generan durante el empalme normal de los receptores de antígenos de superficie de células T y la maduración de células T. Este proceso de maduración está ausente en todas las variantes de SCID, como lo demuestran los recuentos bajos de linfocitos T. El ensayo se realiza utilizando sangre seca de una tarjeta Guthrie, de la cual se extrae ADN. Luego se realiza una PCR cuantitativa y se determina el número de TRECs. Las personas que tienen el fenotipo SCID tendrán recuentos de TRECs tan bajos como <30, en comparación con aproximadamente 1020 para un bebé sano. Un recuento bajo de TRECs indica que hay un desarrollo insuficiente de células T en la glándula del timo. Esta técnica puede predecir SCID incluso cuando los recuentos de linfocitos están dentro del rango normal. El tamizaje neonatal de X-SCID basado en el recuento de TRECs en muestras de sangre seca se ha introducido recientemente en varios estados de los Estados Unidos, incluidos California, Colorado, Connecticut, Delaware, Florida, Massachusetts, Míchigan, Minnesota, Misisipi, Nueva York, Texas y Wisconsin. Además, se están realizando ensayos piloto en varios otros estados a partir de 2013.
Tratamientos
El tratamiento para el SCID ligado al cromosoma X se puede dividir en dos grupos principales, el tratamiento profiláctico (es decir, preventivo) y el tratamiento curativo. El primero intenta manejar las infecciones oportunísticas comunes en pacientes con SCID y el último tiene como objetivo reconstituir la función saludable de los linfocitos T.