miniaturadeimagen|Fórmula química de la saxitoxina miniaturadeimagen|Alga dinoflagelada del género Gymnopodium|104x104px La saxitoxina es la neurotoxina ficotoxina paralizante más conocida dentro de las producidas por varias especies de microalgas dinoflageladas de los géneros Alexandrium, Gymnodinium y Pyrodinium, y también por cianobacterias. Las algas dinoflageladas son organismos unicelulares de vida acuática que en condiciones favorables son capaces de multiplicarse rápidamente, alcanzando concentraciones de millones de células por litro de agua. En estas circunstancias, la saxitoxina que producen las algas se acumula en otros organismos marinos, principalmente moluscos bivalvos, pero también cangrejos e incluso gasterópodos y peces comedores de plancton. Los moluscos no son afectados por la saxitoxina, pero si un humano los ingiere (generalmente a través de mariscos contaminados por la proliferación de algas tóxicas) puede sufrir una intoxicación denominada intoxicación por ingestión de marisco (en inglés PSP) que puede ser muy grave.Martha L. Hernández-Orozco, Ismael Gárate-Lizárraga: Síndrome de envenenamiento paralizante por consumo de moluscos. Rev Biomed 2006; 17:45-60
El término saxitoxina viene del nombre latino del animal del que se aisló por primera vez (Saxidomus giganteus). Este término también puede hacer referencia a todo el conjunto de neurotoxinas (conocidos colectivamente como "saxitoxinas"), en las que se incluyen: Saxitoxina pura (STX), Neosaxitoxina (NSTX), Gonyautoxinas (GTX) y Decarbamoilsaxitoxina (dcSTX).
En los últimos 20 años se ha registrado un aumento aparente de las intoxicaciones causadas por PSP. Sin embargo, aún no se sabe a ciencia cierta si el aumento es real, si puede ser la consecuencia de los progresos en la identificación, detección y de registros médicos, o si se debe a una expansión del cultivo y del consumo de mariscos. Una veintena de países cuentan con reglamentación referente a las toxinas PSP, en la mayoría de los casos referida a las toxinas PSP como un grupo.Biotoxinas marinas - Estudio FAO:Alimentación y nutrición 80. 2004, Fao.org, (2015). [online] disponible en: http://www.fao.org/docrep/008/y5486s/y5486s00.htm [Aceso 11 Nov. 2015].
Fuentes en la naturaleza y presencia en los frutos de mar STX es una neurotoxina producida de manera natural por ciertas especies de dinoflagelados marinos (Alexandrium sp., Gymnodinium sp., Pyrodinium sp.) y cianobacterias (Anabaena sp., algunos Aphanizomenon spp., Cylindrospermopsis sp., Lyngbya sp., Planktothrix sp.)Clark R. F., Williams S. R., Nordt S. P., Manoguerra A. S. (1999). "A review of selected seafood poisonings". Undersea Hyperb Med 26 (3): 175–84. PMID 10485519. Retrieved 2008-08-12.Landsberg, Jan H. (2002). "The Effects of Harmful Algal Blooms on Aquatic Organisms".Reviews in Fisheries Science 10 (2): 113–390. doi:10.1080/20026491051695.
Los dinoflagelados y sus quistes se han encontrado principalmente en aguas próximas a América del Norte, Europa y Japón, aunque aumentan los informes de su presencia en Asia. En el noreste de Canadá, las PSP se hallaron hace ya más de 100 años.
Si bien la mayoría de las especies de mariscos que se alimentan por filtración son relativamente poco sensibles a las toxinas STX, el mecanismo y la respuesta de cada una de ellas difiere. En condiciones similares parece que, en general, los mejillones, por ejemplo, acumulan más cantidad de toxinas PSP que las ostras. En zonas templadas, los mariscos asociados a casos de PSP son mejillones, almejas y en menor proporción ostras, vieiras y berberechos. Mecanismo de acción thumb|Diagrama de la membrana del canal de sodio voltaje dependiente. Se indican en colores los sitios de unión de diferentes neurotoxinas. El de saxitoxina está en rojo. La saxitoxina es una de las toxinas naturales más potentes conocidas por el hombre. Actúa sobre los canales de sodio dependientes de voltaje de las neuronas, lo que impide la función celular normal y conduce a la parálisis.Huot, R. I.; Armstrong, D. L.; Chanh, T. C. (June 1989). "Protection against nerve toxicity by monoclonal antibodies to the sodium channel blocker tetrodotoxin". Journal of Clinical Investigation 83 (6): 1821–1826. doi:10.1172/JCI114087. PMC 303901.PMID 2542373.
El canal de sodio dependiente de voltaje es esencial para el funcionamiento neuronal normal. Estos canales existen como proteínas integrales de membrana intercaladas a lo largo del axón de las neuronas y poseen cuatro dominios que atraviesan la membrana celular. La apertura del canal se produce cuando hay un cambio en el voltaje o algún ligando se une de forma correcta. Sin esta capacidad, la célula nerviosa se vuelve incapaz de transmitir señales y la región del cuerpo que inerva está aislada del sistema nervioso. Esto puede conducir a la parálisis de la región afectada, como en el caso de saxitoxina.
La saxitoxina se une al canal de sodio directamente en el poro de la proteína del canal de manera reversible, tapando la abertura, y evita el flujo de iones de sodio a través de la membrana.
Biosíntesis Aunque la biosíntesis de STX parece compleja, los organismos de dos reinos diferentes (especies de dinoflagelados marinos y cianobacterias de agua dulce) son capaces de producir estas toxinas. Mientras que la teoría predominante de la producción en dinoflagelados es a través de mutualismo simbiótico con cianobacterias, la evidencia sugiere que los dinoflagelados, por sí mismos, también poseen los genes necesarios para su síntesis.Stüken, Anke; Orr, Russell; Kellmann, Ralf; Murray, Shauna; Neilan, Brett; Jakobsen, Kjetill (18 May 2011). "Discovery of Nuclear-Encoded Genes for the Neurotoxin Saxitoxin in Dinoflagellates". PLoS One 6 (5): e20096. doi:10.1371/journal.pone.0020096. Retrieved 1 May 2015.
La síntesis de saxitoxina constituye la primera vía de alcaloides no terpénicos descritos para bacterias, aunque el mecanismo exacto de la biosíntesis aún es un modelo teórico. El mecanismo de cómo se unen a sustratos de enzimas es todavía desconocido, y algunos de los genes implicados se han identificado recientemente mientras que otros son todavía desconocidos.Kellmann, R.; Mihali, T. K.; Jeon, Y. J.; Pickford, R.; Pomati, F.; Neilan, B. A. (2008)."Biosynthetic Intermediate Analysis and Functional Homology Reveal a Saxitoxin Gene Cluster in Cyanobacteria". Applied and Environmental Microbiology 74 (13): 4044–4053.doi:10.1128/AEM.00353-08. PMC 2446512. PMID 18487408.
En el pasado han sido propuestas dos biosíntesis, siendo diferentes a una propuesta más reciente de Kellmann, et.al., basada tanto en consideraciones biosintéticas como en evidencias genéticas no disponibles en el momento de las primeras propuestas.
El modelo más reciente describe un cluster de genes (SXT) utilizado para obtener una reacción más favorable. La secuencia de reacción más reciente de la saxitoxina en cianobacterias es el siguiente. Consulte el diagrama de la biosíntesis detallada y estructuras intermedias.thumb|800px|Ruta biosintética propuesta de la saxitoxina en cianobacterias|centre
Se inicia con la carga de la proteína portadora de acilo (ACP) con el acetato a partir de acetil-CoA, obteniéndose el compuesto intermedio 1. A continuación, se sigue por una metilación catalizada por SxtA de acetil-ACP, que se convierte a continuación en propionil-ACP, obteniéndose el compuesto intermedio 2. Más tarde, otro SxtA realiza una reacción de condensación de Claisen entre propionil-ACP y arginina producir intermedio 4 y el intermedio 3. SxtG transfiere un grupo amidino de una arginina al grupo α-amino del compuesto intermedio 4 producir intermedio 5. El Intermedio 5 se somete a una condensación retroaldólica por medio de SxtBC, produciendo intermedio el 6. SxtD añade un doble enlace entre C-1 y C-5 del compuesto intermedio 6, que da lugar al cambio de 1,2-H entre C-5 y C-6 en el compuesto intermedio 7. SxtS realiza una epoxidación del doble enlace obteniéndose el compuesto intermedio 8, con posterior apertura del epóxido a un aldehído, formando intermedio 9. SxtU reduce el grupo aldehído terminal de la STX intermedia 9, formando así el intermedio 10. SxtIJK cataliza la transferencia de un grupo carbamoílo con el grupo hidroxilo libre en intermedia 10, formando intermedio 11. SxtH y SxtT, en conjunción con SxtV y la agrupación de genes SXTW, realizan una función similar que es la hidroxilación consecutivo de C-12, produciendo así la saxitoxina y terminar la ruta biosintética STX.
Toxicidad Las dosis letales de saxitoxina en ratones han sido descritas para diferentes vías de administración: intraperitoneal (DL50 = 10 µg / kg), intravenosa (DL50 = 3,4 µg / kg) o vía oral (DL50 = 263 µg / kg). En el caso de los conejillos de indias la DL50 es similar.Patocka J; Stredav L (April 23, 2002). Price, Richard, ed. "Brief Review of Natural Nonprotein Neurotoxins". ASA Newsletter (Applied Science and Analysis inc.) 02–2 (89): 16–23. ISSN 1057-9419. Retrieved 26 May 2012.En humanos, la concentración causante de las intoxicaciones varía considerablemente. Se debe principalmente a diferencias de sensibilidad individuales y a oscilaciones del método de determinación. Se observaron síntomas leves con una ingesta oral entre 144 y 1 660 µg eq de STX/persona e intoxicaciones fatales por ingerir entre 456 y 12 400 µg eq de STX/persona, calculado a partir de los restos de mejillones tóxicos y considerando que estos valores pueden presentar grandes variaciones.Mons M.N., van Egmond H.P., Speijers G.J.A. Paralytic shellfish poisoning: a review. National Institute of Public Health and the Environment, 1998. Volumen 388802005 de RIVM report En algunos casos, la ingesta oral de 300 µg de toxinas PSP por persona causó la muerte, mientras que en otros casos se observó la ausencia de síntomas tóxicos luego de una dosis oral de 320 µg de toxinas por persona.Biotoxinas marinas - Estudio FAO:Alimentación y nutrición 80. 2004, Fao.org, (2015). [online] disponible en: http://www.fao.org/docrep/008/y5486s/y5486s00.htm [Aceso 11 Nov. 2015]. Enfermedad en humanos La enfermedad asociada con la ingestión de niveles dañinos de saxitoxina se conoce como intoxicación paralítica por ingestión de marisco.Clark R. F., Williams S. R., Nordt S. P., Manoguerra A. S. (1999). "A review of selected seafood poisonings". Undersea Hyperb Med 26 (3): 175–84. PMID 10485519. Retrieved 2008-08-12.
Los síntomas varían según la gravedad de la intoxicación. Esta está determinada por la toxicidad específica de la toxina PSP ingerida, la cantidad de alimento ingerido y la velocidad de eliminación de la o las toxinas PSP del cuerpo. Según la cantidad de alimento tóxico ingerida, los primeros síntomas pueden ocurrir en un par de minutos
En casos leves, los síntomas clínicos de intoxicación con PSP incluyen una sensación de hormigueo en los labios que generalmente aparece dentro de los primeros 30 minutos. Posteriormente el hormigueo o entumecimiento se extiende progresivamente por el rostro y el cuello. Con frecuencia, el paciente experimenta una sensación de picazón en las puntas de los dedos de las manos y de los pies, cefaleas, mareos, náuseas, vómitos y diarrea. La mayoría de los síntomas aparecen rápidamente (en cuestión de horas) y pueden durar varios días.
En intoxicaciones graves, la parestesia se extiende a los brazos y las piernas, que presentan también debilidad motriz. El paciente padece también vahídos y problemas para articular palabras. Con frecuencia se observa ataxia, falta de coordinación motora y dismetría. Las primeras dificultades respiratorias se manifiestan con una sensación de ahogo alrededor de la garganta. En algunos casos, entre 2 y 24 horas luego de la ingestión el paciente presenta dificultades respiratorias graves y muere por parálisis respiratoria.