Se define a la toxicocinética como el conjunto de fenómenos que experimenta el tóxico desde su entrada a un organismo hasta su eliminación.
Diferencias entre farmacocinética y toxicocinética Las principales diferencias se producen en los objetivos y métodos de cada uno. Mientras que la farmacocinética estudia conforme a protocolos e indicadores ya establecidos, la toxicocinética no puede disponer de ellos porque los compuestos tóxicos son impredecibles. Otra diferencia es que la farmacocinética contribuye a la definición de la actividad de un medicamento, mientras que la toxicocinética busca los efectos de la exposición para predecir el riesgo y la tolerancia.
Modelos compartimentales Un modelo compartimental se produce cuando un producto no es retenido por ningún tejido y no presenta afinidad con él, sino que se difunde por toda la masa corporal. Sin embargo cuando el producto se distribuye de forma no homogénea, más lentamente y concentrándose más en unos tejidos que en otros entonces debemos saber que hay dos o más compartimentos: El central canaliza los procesos cinéticos. Aunque no de manera exacta se puede integrar a este modelo los sistemas digestivo, pulmonar y renal, cerebro, corazón y glándulas de secreción interna. Es aproximadamente el 10% del peso corporal, constituido por el agua plasmática intersticial e intracelular fácilmente accesible, y se representa por la sangre circulante. El periférico sin embargo retiene el tóxico a distintas concentraciones (modelos bi- o multicompartimentales). En este modelo se integran el tejido adiposo, muscular y cutáneo. Es el 70% del peso. Puede subdividirse en superficial y profundo. El número de compartimentos se puede distinguir según dos criterios fundamentales: Riego sanguíneo: como los tóxicos son transportados por la sangre, los órganos más vascularizados recibirán y eliminarán los productos con mayor velocidad y cantidad. Características físico-químicas: dependiendo de los coeficientes de reparto y la capacidad del producto para unirse con proteínas o lípidos tisulares. Sabiendo esto, los diferentes compartimentos que hacen de depósito de los xenobióticos serán: Proteínas plasmáticas circulantes Proteínas tisulares o intracelulares Ácidos nucleicos Lípidos celulares Los tres primeros retienen el tóxico por absorción, mediante enlaces relativamente estables (enlace iónicos, de hidrógeno, etc.). Sin embargo los lípidos celulares los xenobióticos se disuelven conforme a su coeficiente de reparto y re retienen por enlaces no-iónicos y fuerzas de Van der Waals.
También hay que tener en consideración los compartimentos fisiológicos que se refieren a un órgano o tejido en concreto, es decir que ofrecen una unidad de volumen, flujo sanguíneo, y características de solubilidad de cada xenobiótico. Dentro de estos compartimentos se encuentran: Sección vascular, que permite la irrigación sanguínea y la excreción. Contenido intracelular (células propias del órgano) Espacio intersticial ocupado por líquido acuoso Sabiendo esto se pueden estimar los siguientes compartimentos: Plasma, hematíes Órganos bien irrigados: riñón, corazón, hígado pulmón y aquellos cuya característica es la proporción de lípidos: cerebro y medula espinal Tejidos poco irrigados: piel, músculos y tejido adiposo Tejidos con irrigación mínima: huesos, dientes, pelos, uñas y cartílagos. Sin embargo en la práctica toxicológica se reducen a 4: sangre, vísceras muy irrigadas, tejido adiposo y, huesos, pelos y uñas.
Procesos de tránsito El tránsito por el organismo de un producto tóxico experimenta numerosas transformaciones bioquímicas (absorción, distribución, fijación y excreción). Estos ciclos se estudian bajo el nombre de toxicocinetica.
Mecanismos de absorción La absorción consiste en el medio por el cual el tóxico atraviesa membranas y capas de células hasta llegar al torrente sanguíneo. Vías de entrada de xenobióticos ordenados según la velocidad de absorción y distribución: Intravascular (intraarterial e intravenosa) Inhalatoria (alveolos, tracto superior) Mucosa (sublingual, vaginal, nasal, ocular) Rectal (inferior y superior) Intraperitoneal (sustancias hidrosolubles) Intramuscular Subcutánea y Percutánea Oral
Las sustancias atraviesan membranas biológicas por filtración, difusión, transporte y endocitosis (pinocitosis y fagocitosis). Filtración: paso por los poros o membranas dependiendo de la presión y del gradiente de concentración (pasando la sustancia de donde está más concentrada a donde está más diluida). Existen una serie de condiciones para la filtración como la liposubilidad, los tejidos biológicos presentan poros de distinto tamaño y que el tamaño de la partícula ha de ser menor a la del poro. Difusión: disolución de los constituyentes grasos de la membrana, en esta también depende del gradiente de concentraciones. Tanto este mecanismo como el de filtración son mecanismos pasivos (no consumen energía) Transporte: puede ser por difusión facilitada o transporte activo dependiendo de cómo sea el paso a través de la membrana: Difusión facilitada es un mecanismo de transporte de sustancias, sin gasto de energía (mecanismo pasivo) que utiliza como mediador una proteína transportadora, que de forma específica para cada sustrato, se unen a una molécula de este y mediante un cambio de conformación molecular y posterior liberación ayudan al sustrato a pasar de un lado a otro de la membrana. Transporte activo mecanismo celular con consumo de energía por medio de hidrólisis de ATP y en por medio del cual algunas moléculas tienen la capacidad de atravesar la membrana celular en contra de un gradiente de concentración, es decir, desde una zona de baja concentración a otra de alta concentración, con el consecuente gasto de energía. Por ello a este sistema se le denomina “Bombas”. Las más interesantes son las llamadas “bombas de expulsión” las cuales, mediante moléculas transportadoras y consumo de ATP, extraen sustancias de la célula al espacio extracelular. Ejemplos de tales moléculas son el de la “bomba de expulsión de conjugados, la “bomba de expulsión de fosfolípidos”, etc. Estas proteínas son abundantes en el hígado (en la membrana canalicular del hepatocito), intestinos, riñón, pulmón, placenta, etc. En los testículos, en las células de Sertoli y las de Leydig, realizan una importante función protectora al evacuar tóxicos, como plaguicidas orgánicos halogenados. Endocitosis: mediante invaginación de la membrana plasmática engloba moléculas y partículas en un proceso dependiente de ATP y de iones de calcio.
Distribución Una vez entre el tóxico en la sangre, esta lo distribuye por todo el cuerpo. Algunos xenobióticos son transportados disueltos en agua plasmática que se unen a iones o moléculas pequeñas. Las moléculas apolares o liposolubles se unen a las lipoproteínas α y β por disolución en el componente lipídico. Otras sustancias y elementos, como el plomo, se transportan fijados al estroma de los hematíes.
Las proteínas plasmáticas (circulantes) y las tisulares (tanto en la superficie como intracelulares) fijan la mayoría de los xenobióticos por absorción, mediante enlaces estables pero reversibles, de carácter iónico, enlaces de hidrógeno, ion/dipolo, fuerzas de Van der Waals. En toxicología tienen especial interés las proteínas ceruloplasmina (Cu), transferrina (Fe) y metalotioneína (Cd, Zn, Pt,…).
Concretando sobre la ceruloplasmina, según Mercer, el cobre de la dieta atraviesa la membrana plasmática gracias a la intervención de una enzima ATPasa tipo P (ATP7A) y penetra en la vena porta que lo lleva al hígado. El déficit de ATP7A, provoca la pérdida de cobre con las heces o su acumulación en el intestino y deficiencia en el feto, para cuya penetración se necesita de dicha enzima y, consecuentemente, retraso mental y anormalidades en tejido conjuntivo originándose lo que se conoce como enfermedad de Menkes. En el hígado hay una ATP7B que participa en la salida del ion hacia la bilis y la sangre. En esta el cobre es transportado por la ceruloplasmina y circula en el cerebro gracias a la ATP7A y en la glándula mamaria por la ATP7B. La deficiencia de esta última da lugar a acumulación, por retención, en hígado y, degeneración hepática y neuronal, en lo que se conoce como enfermedad de Wilson o degeneración hepatolenticular. Por tanto cuando por causas genéticas, hereditarias, un individuo posee insuficiente dotación de estas proteínas, el cobre absorbido normalmente con los alimentos no se transporta apropiadamente y se deposita en distintos órganos, ocasionando las enfermedades citadas.
La fijación de los xenobioticos a las proteínas plasmáticas normalmente es reversible porque son uniones débiles energéticamente y raramente covalentes.
El principal factor para la distribución del tóxico es la irrigación sanguínea de los distintos órganos. Así, el cerebro, que constituye solo el 2% del peso corporal, recibe el 16% del envío cardíaco.
La velocidad de entrada de un xenobiótico en los diferentes tejidos depende de la velocidad relativa de la sangre. El paso del xenobiótico desde la sangre a los tejidos se rige por los mismos mecanismos que la absorción. La difusión a través de la membrana capilar obedece al gradiente de concentración del xenobiótico libre y a la pequeñez de la molécula, siendo así que las moléculas liposolubles penetran rápidamente en los tejidos debido al coeficiente de partición lípido/agua.
Localización, acumulación o fijación Los xenobióticos se distribuye a través de la sangre a todos los tejidos del organismo que los retiene de dos formas: En los tejidos sensibles al fármaco En los tejidos de acumulación, o almacenamiento La sangre arterial aporta la sustancia a los organismos y la venosa los extrae. Las prioridades físicas y químicas, como el coeficiente de partición en el primer caso y la afinidad en el segundo dan lugar a la acumulación de los tóxico en el organismo. Como ejemplo vemos que los compuestos organoclorados y disolventes apolares se retienen en el tejido nervioso y adiposo, por la liposubilidad; el plomo y el flúor en los huesos debido a la interferencia con el ion Ca; el arsénico en pelos y uñas, por la fijación en sus proteínas con gran proporción de aminoácidos azufrados; el mercurio en el riñón, etc.
Eliminación La eliminación de los tóxicos se produce por vía urinaria, bilis y heces mayoritariamente. Menores cantidades se eliminan por sudor y saliva.
Excreción renal Es el mejor sistema de eliminación. Se realiza por tres mecanismos fundamentalmente: Filtración glomerular: la condición esencial para la salida de sustancias son: tamaño molecular limitado, escasa unión a proteínas y solución en agua (polaridad). Los poros del glomérulo poseen un diámetro del orden de 70nm que permite el paso de sustancias de peso molecular de hasta 70.000, como la albúmina. Por ello en condiciones normales, no pueden salir con la orina ni las proteínas plasmáticas ni los tóxicos unidos a ellas, por ello solo debe filtrarse agua y sustancias disueltas.
Secreción tubular activa: esta mediado por “transportadores” de elementos polares, aun en contra del gradiente, desde la sangre a la orina. Constituyen sistemas especializados para sustancias ácidas y básicas.
Reabsorción tubular activa: las sustancias muy liposolubles se reabsorben al pasar por el riñón. Las sustancias ionizadas, que no se reabsorben se eliminan por la orina. El pH influye en el fenómeno, esto es porque la eliminación por difusión de xenobioticos ionizables, como ácidos débiles, sea mayor cuando la orina está alcalina ya que entonces la reabsorción es mínima.
Excreción biliar y ciclo enterohepático