La azitromicina es un antibiótico de amplio espectro del grupo de macrólidos que actúa contra varias bacterias grampositivas y gramnegativas. También es efectiva contra Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum, Chlamydia y Mycobacterium avium complex.
Está indicada en el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos sensibles en infecciones del tracto respiratorio superior como faringitis, amigdalitis, sinusitis, otitis media; tracto respiratorio inferior como neumonía adquirida en la comunidad; infecciones odontogénicas; infecciones no complicadas de la piel y los tejidos blandos; y enfermedades de transmisión sexual como la enfermedad pélvica inflamatoria, la uretritis y la cervicitis. Algunos registros sanitarios incluye la profilaxis de infecciones por el complejo Mycobacterium avium intracellulare en pacientes con sida.
Historia Un equipo de investigadores de la compañía farmacéutica Pliva en Zagreb, RS Croacia, Yugoslavia, conformado por Gabrijela Kobrehel, Gorjana Radobolja-Lazarevski y Zrinka Tamburašev, y dirigido por el Dr. Slobodan Đokić, inventaron la azitromicina en 1980.
En 1981, Pliva presentó una solicitud de patente para azitromicina en la ex Yugoslavia y posteriormente la patentó en todo el mundo, incluso en los Estados Unidos, cuando el medicamento todavía estaba en fase de prueba antes de su aprobación final por las autoridades sanitarias pertinentes. En 1986, las conversaciones entre Pliva y Pfizer finalmente condujeron a un acuerdo de licencia a través del cual ambas compañías se beneficiarían de la comercialización del antibiótico. Según el acuerdo, Pfizer adquirió el derecho de vender azitromicina en todo el mundo mientras que Pliva mantuvo el derecho de vender el producto en Europa central y oriental, además de obtener regalías por las ventas de Pfizer.
Descripción Es un antibiótico el cual pertenece al grupo de los macrólidos, específicamente a la subclase de los azálidos, caracterizados por la incorporación de un átomo de nitrógeno en el anillo lactónico, lo que la diferencia estructuralmente de la eritromicina.
Farmacocinética (Ver farmacocinética)
Vías de administración Ver Vías de administración de fármacos
Oral: Los comprimidos deben tragarse enteros como una única dosis diaria y pueden tomarse con o sin comida.
Tabletas: 250 mg y 500 mg Cápsulas: 250 mg y 500 mg Suspensión oral: 100 mg/5 mL y 200 mg/5 mL
Intravenoso: Polvo estéril para reconstituir solución para infusión (vial de vidrio con polvo liofilizado de 500 mg).
Absorción Tras la administración de una dosis de 500 mg en ayunas, la concentración máxima plasmática (Cmax) se encuentra entre 0,29 y 0,5 mg/l, se alcanza generalmente entre las 2 y 3 horas (Tmax). La biodisponibilidad por vía oral es del 37% al 38%. Los alimentos aumentan el Cmax depende de la formulación: en el caso de los comprimidos, aumentan la Cmax en un 23% sin modificar el área bajo la curva; en la suspensión oral, incrementan la Cmax en un 56% manteniendo el AUC sin cambios; mientras que en cápsulas, los alimentos no modifican la biodisponibilidad aunque pueden acelerar la absorción del fármaco, aumentando la tolerancia del fármaco, la azitromicina tiende a ser más estable que la eritromicina al pH gástrico. No se recomienda la ingesta con el estómago vacío (buscar referencias). Además, la exposición al fármaco (AUC y Cmax) es proporcional a la dosis en el rango de 250 a 1000 mg .
Distribución El volumen de distribución en estado de equilibrio se sitúa entre 23 y 31 l/kg., especialmente en compartimentos extravasculares e intracelulares, la unión a proteínas plasmáticas baja al aumentar la concentración del 50% al 7%. Las concentraciones en órganos como pulmones, amígdalas y tejidos ginecológicos pueden ser hasta 50 veces mayores que en el plasma, se acumula en fagocitos (como leucocitos polimorfonucleares, macrófagos y monocitos). No alcanza concentraciones terapéuticas en cuanto al LCR. Presenta una transferencia placentaria limitada (~3%), con concentraciones en sangre del cordón umbilical entre un 20% y 50% menores que las maternas, siendo baja la exposición. Durante la lactancia, se excreta en la leche materna en bajas cantidades, aproximadamente entre 1% y 3% de la dosis materna ajustada al peso (dosis relativa infantil < 5%), lo que no produce efectos clínicos significativos en el lactante, aunque se recomienda vigilancia por posibles efectos gastrointestinales leves o sensibilización.
Metabolismo El metabolismo de la azitromicina en el hígado es mínimo. La principal vía metabólica es la N-desmetilación del azúcar desosamina. Existen además otras rutas menores como la O-desmetilación, e hidroxilación y la hidrólisis de cladinosa. No se ha demostrado que los metabolitos generados tengan actividad antibiótica relevante.
Excreción Se excreta por bilis (>50%) . La eliminación renal es de menos del 6% de la dosis oral (o el 20% de la fracción absorbida) se excreta inalterada por la orina. La vida media es de aproximadamente 68 horas. El aclaramiento plasmático principalmente hepático (biliar) estimado es de 630 ml/min.
Farmacocinética en poblaciones especiales En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (TFG entre 10 y 80 ml/min) no se observan cambios significativos en la farmacocinética. Sin embargo, en casos de insuficiencia renal grave (TFG <10 ml/min), se ha reportado un aumento de la Cmax del 61% y una biodisponibilidad del 35%. En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, no es necesario ajuste de dosis, En personas de edad avanzada, los valores de la biodisponibilidad pueden ser ligeramente mayores en comparación con individuos jóvenes, pero esto no se considera clínicamente relevante si la función renal y hepática es normal. En población pediátrica, los parámetros farmacocinéticos varían según la edad y el peso, observándose generalmente una mayor exposición en niños de 5 a 15 años en comparación con aquellos de 1 a 5 años cuando se administran las mismas dosis en mg/kg.
Farmacodinamia Ver Farmacodinamia.
Mecanismo de acción Los macrólidos son antibióticos que actúan inhibiendo la síntesis de proteínas bacterianas. Se unen de forma reversible al ARNr 23S de la subunidad 50S del ribosoma, lo que impide la transpeptidación durante la traducción deteniendo la síntesis de proteínas bacterianas. Son más efectivos frente a bacterias que se encuentran en división activa y pueden actuar como bacteriostáticos o bactericidas, dependiendo de la concentración del antibiótico, el microorganismo y el sitio de la infección. La azitromicina es agonista del receptor de motilina (MTLR) en el músculo liso del tracto gastrointestinal superior. Su activación induce la liberación de acetilcolina a través de vías colinérgicas entéricas, lo que incrementa la amplitud y coordinación de las contracciones gástricas, favoreciendo el vaciamiento gástrico y motilidad intestinal, especialmente durante el complejo motor migratorio. Esta se usa como agente procinético en trastornos como gastroparesia, a dosis menores que las empleadas para su acción antibacteriana. A nivel molecular, la azitromicina se une al bolsillo ortostérico del receptor generando un sesgo de señalización hacia la vía de proteína G, lo que potencia su efecto sobre la motilidad. Sin embargo, esta misma estimulación puede volverse excesiva a dosis elevadas, produciendo hiperactividad gastrointestinal que se manifiesta clínicamente como náuseas, vómito, dolor abdominal e incluso diarrea. Además, el uso repetido puede inducir taquifilaxia por desensibilización del receptor, lo que limita su eficacia procinética a largo plazo.
Uso clínico Espectro de acción La azitromicina, posee eficacia contra patógenos respiratorios comunitarios y “atípicos”. siendo activa frente a infecciones causadas por las siguientes bacterias: aerobios grampositivos: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, estreptococos alfahemolíticos (grupo viridans) y otros estreptococos, y Corynebacterium diphtheriae; aerobios gramnegativos: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Branhamella catarrhalis, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, especies de Acinetobacter y de Shigella, Plesiomonas shigelloides, Bordetella parapertussis, Vibrio cholerae y V.parahaemolyticus, anaerobios: Bacteroides fragilis y otras especies de Bacteroides, Clostridium perfringens, especies de Peptococcus y especies de Peptostreptococcus, Fusobacterium necrophorum y Propionibacterium acnes; microorganismos causantes de enfermedades de transmisión sexual: Chlamydia trachomatis, Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae y Haemophilus ducreyi; otros microorganismos: Borrelia burgdorferi, Chlamydia pneumoniae, Toxoplasma gondii, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Pneumocystis carinii, Mycobacterium avium, especies de Helicobacter (Campylobacter), Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis y Yersinia pestis. La acción de la azitromicina es limitada contra Pseudomonas aeruginosa y gram negativos hospitalarios multirresistentes. por carecer de actividad directa contra estos patógenos.
Mecanismos de resistencia Los mecanismos de resistencia bacteriana a la azitromicina se clasifican en cuatro grupos principales: Modificación del sitio blanco ribosomal, bombas de flujo, inactivación enzimática del antibiótico y mutación de proteínas ribosomales.
Modificacion del sitio blanco ribosomal Se metila el ARNr 23S mediada por metiltransferasas codificadas por genes erm (erythromycin ribosome methylation). Catalizando la mono-o metilación del nucleótido A2058 en el dominio V del ARNr 23S, el sitio de unión de los macrólidos. Esta dimetilacion impide la unión del antibiótico al ribosoma, confiriendo resistencia cruzada a los macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B. Bombas de eflujo Las bombas de eflujo reducen la acumulación intracelular del antibiótico mediante transporte activo hacia el exterior celular. Familia MFS (Mayor facilitator superfamily): El gen mef(A) (frecuentemente asociado con msr(D) en neumococos y estreptococos) codifica una bomba impulsada por fuerza protón-motriz que exporta específicamente macrólidos (fenotipo M). Este mecanismo confiere resistencia de bajo nivel y no afecta lincosamidas ni estreptogramina B. Familia ABC-F: El gen msr(A/B) en estafilococos codifica proteínas de protección ribosomal tipo ABC-F que confieren resistencia a macrólidos y estreptogramina B (fenotipo MS). Bomba MtrCDE: En el patógeno N. gonorrhoeae, la sobreexpresión de la bomba de eflujo MtrCDE (causada por mutaciones promotoras) aumenta el flujo de azitromicina y otros antimicrobianos. Inactivacion enzimatica Son mecanismos menos frecuentes los cuales comprenden dos formas de acción principales: Macrólido fosfotransferasas: Se codifican por genes mph, fosforilan el grupo 2Hidroxilo del azúcar amino en la posición C5 del anillo macrólido, inactivando el antibiótico. Macrólido esterasas: Codificadas por el gen ere(A) o ere(B) hidrolizan el anillo lactonico macrociclico. Mutaciones en proteínas ribosomales Las mutaciones en L4 o L22 (proteínas ribosomales), pueden alterar la interacción del ribosoma con el antibiótico, afectando la unión de los macrólidos.