El receptor de glutamato 3 es una proteína codificada en humanos por el gen GRIA3.
Función Los receptores de glutamato son los receptores de neurotransmisores excitadores más abundantes en el cerebro de los mamíferos y participan en diversos procesos neurofisiológicos normales. Se trata de complejos proteicos heteroméricos con múltiples subunidades, cada una de las cuales posee regiones transmembranales, y todos ellos están dispuestos para formar un canal iónico regulado por ligandos. La clasificación de los receptores de glutamato se basa en su activación por diferentes agonistas farmacológicos. Este gen pertenece a la familia de los receptores alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propionato (AMPA). La alternancia en la unión de exones en este locus da lugar a varias isoformas diferentes que pueden variar en sus propiedades de transducción de señales.
Interacciones El GRIA3 ha mostrado capacidad de interacción con los genes GRIP1 y PICK1.
Edición del RNA Varios canales iónicos y receptores de neurotransmisores previos al ARN mensajero (ARNm) actúan como sustratos para los ADARs. Esto incluye cinco subunidades del receptor de glutamato: las subunidades del receptor AMPA ionotrópico (Glur2, Glur3 y Glur4), y las subunidades de receptor de kainato (GluK1 y GluK2). Los canales iónicos regulados por glutamato están formados por cuatro subunidades por canal y cada subunidad contribuye a la estructura del bucle poroso. Esta estructura es similar a la de los canales de K+ (por ejemplo, el canal Kv1.1 humano).
El ARN mensajero precursor del canal humano Kv1.1 también está sujeto a la edición de ARN de A a I y la función de los receptores de glutamato es mediar la neurotransmisión rápida al cerebro. La diversidad de las subunidades y el empalme del ARN están determinados por eventos de edición del ARN de las subunidades individuales. Esto da lugar a la alta diversidad necesaria de estos receptores. GluR3 es un producto génico del gen GRIA3 y su ARN mensajero está sujeto a edición. Por esta razón existe una gran variedad de estos receptores. El gen GluR3 es un producto génico del gen GRIA3 y su ARN mensajero está sujeto a edición.
Tipo
La conversión de A a I en el ARN está catalizada por una familia de adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR) y reconocen específicamente las adenosinas dentro de las regiones de doble cadena de los ARN mensajeros precursores, desaminándolas para convertirlas en inosina. Las inosinas son reconocidas como guanosina por la maquinaria de traducción celular. Hay tres miembros en esta familia: ADAR1, ADAR2 y ADAR3, siendo los dos primeros los únicos enzimáticamente activos. Se cree que ADAR3 tiene una función reguladora en el cerebro. ADAR1 y ADAR2 se expresan ampliamente en los tejidos, mientras que ADAR3 se limita al cerebro. Las regiones de doble cadena del ARN se forman mediante el emparejamiento de bases entre residuos de la región cercana al sitio de edición con residuos que suelen estar en un intrón vecino, aunque también pueden formar parte de una secuencia exónica. La región que se empareja con la región de edición se conoce como secuencia complementaria de edición (ECS por sus siglas en inglés).
Ubicación El ARN mensajero precursor de esta subunidad se edita en una única posición. El sitio de edición R/G se halla en el exón 13, entre las regiones M3 y M4. Esta edición provoca un cambio en el codón de arginina (AGA) a glicina (GGA). Esta edición se produce en un dominio de interacción de ligando bipartito del receptor. El sitio R/G se halla en el aminoácido 769, justo antes de los módulos flip y flop, que tienen 38 aminoácidos de longitud y son introducidos por el splicing alternativo. Las formas flip y flop están presentes tanto en las versiones editadas como en las no editadas de esta proteína.
La secuencia complementaria de edición (ECS) se halla en una secuencia intrónica cercana al exón. Dicha secuencia intrónica incluye un sitio de empalme 5'. La región de doble cadena prevista tiene una longitud de 30 pares de bases. El residuo de adenosina no coincide en la transcripción codificada genómicamente, pero sí lo hace tras la edición. A pesar de que presenta secuencias similares al sitio Q/R de GluR-B, la edición no se produce en este sitio del ARNm precursor de GluR-3. La edición da como resultado la adenosina objetivo, que no coincide en la estructura de ARN de doble cadena antes de la edición, pero que pasa a coincidir después de esta. La secuencia intrónica implicada contiene un sitio de empalme donante 5'.
Conservación
La edición también ocurre en ratas.
Regulación Inicialmente, en estados embrionarios tempranos, la edición de GluR-3 en el cerebro de rata se da poco y progresa a niveles elevados cerca del nacimiento. En humanos, 80-90% de las transcripciones del GRIA3 son editadas. La ausencia del sitio de edición Q/R en esta subunidad del receptor de glutamato se debe a la ausencia de las secuencias intrónicas necesarias para formar un dúplex.
Consecuencias Estructuralmente, la edición produce un cambio de codón de (AGA) a (GGA), un cambio de R a G en el sitio de edición. Funcionalmente, la edición de un sitio R/G permite una recuperación más rápida de la desensibilización. El Glu-R sin edición en este sitio tiene tasas de tasas de recuperación más lentas. La edición, de esta manera, permite la respuesta permanente a los estímulos rápidos. Es muy posible que exista una interacción entre edición y splicing. La edición se da antes del splicing. Todos los receptores AMPA tienen variantes alternativas de flip y flop por splicing. Los receptores AMPA que tienen la forma flop se desensibilizan más rápido que los que tienen la forma flip.
Véase también Receptor AMPA
Referencias
Bibliografía
Enlaces externos
http://darned.ucc.ie