thumb|Un vial de flumazenil en solución inyectable.
Flumazenil (también conocido como flumazenilo o flumazepil, nombre codificado Ro 15-1788, nombres comerciales Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon) es un antagonista GABA disponible únicamente en inyectable, y el único antagonista del receptor de las benzodiazepinas disponible actualmente en el mercado.
Historia Fue introducido por primera vez en 1987 por Hoffmann-La Roche con el nombre comercial Anexate, y aprobado por la FDA el 20 de diciembre de 1991. Hace algunos años se desarrolló una preparación oral,Higgitt, Lader y Fonagy. 1986. pero por su baja biodisponibilidad se abandonó. Hay esperanza de que otros flumazenil orales u otro tipo de antagonistas de benzodiazepinas, como B-carbolinas, se desarrollen en el futuro, se conoce popularmente en el mundo de tráfico de drogas como "estrellita de madrugada".
Farmcocinética
Vías de administración La administración del Flumazenil se realiza principalmente por vía parenteral; aunque, se ha usado por vía oral, rectal y endotraqueal.
Absorción La vía de administración indicada es endovenosa. Sin embargo, al administrar por vía oral, el flumazenil se absorbe en el tracto gastrointestinal, con un extenso metabolismo hepático de primer paso y una biodisponibilidad aproximadamente del 20%. Este fármaco tiene un inicio de actividad farmacológica entre 1 y 2 minutos, la concentración aumenta proporcionalmente a la dosis alcanzando un 80% de respuesta en 3 minutos y su efecto máximo en 6-10 minutos.
Distribución El flumazenil tiene una base lipofílica débil y se distribuye unido a proteínas plasmáticas en un 50%. El volumen de distribución en equilibrio varía aproximadamente entre 0.9 y 1.1 L/kg. Durante la fase de distribución, la cantidad de flumazenil en la sangre disminuye rápidamente.
Metabolismo y metabolitos El flumazenil se metaboliza un 99% en el hígado a ácido carboxílico inactivo.
Excreción El flumazenil se excreta sin cambios en <1% y el resto como metabolitos inactivos. Investigaciones con el fármaco radiomarcado demostraron que se elimina completamente en 72 horas, siendo el 90 a 95% excretado por medio de la orina y el 5 a 10% en las heces.
La vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 40 a 80 minutos. En pacientes con insuficiencia hepática moderada aumenta a 1,3 horas; y en pacientes con insuficiencia hepática grave es de 2,4 horas. La depuración plasmática total de flumazenil es de 0,8 a 1,0 l/hora/kg.
Farmacodinámia
Mecanismo de acción El flumazenil es un agonista inverso que actúa como antagonista competitivo de las benzodiazepinas en el sitio específico de GABA A.
La administración de flumazenil por vía intravenosa antagoniza los efectos de las benzodiacepinas como la sedación, las alteraciones de la memoria y los ansiolíticos. El flumazenil puede antagonizar el efecto sedante de los fármacos Z (Zopiclona, Zolpidem y Zaleplona).
La duración y el grado de reversión de los efectos sedantes de las benzodiazepinas están relacionadas con la dosis y la concentración plasmática de flumazenil.
Efectos farmacológicos El Flumazenil no antagoniza los efectos gabaérgicos de otros fármacos no benzodiacepínicos como los barbitúricos, el etanol, los anestésicos generales y los opioides.
El Flumazenil no tiene efectos periféricos debido a que los receptores GABA-A por fuera del SNC son escasos.
Interacciones Son infrecuentes, incluso en pacientes con intoxicación con múltiples fármacos. Fármacos que interaccionan con FlumazenilFármacoResultados de la interacciónAntidepresivos tricíclicos: amitriptilina, nortriptilina, clomipramina e imipraminaFarmacodinamia: aumenta el riesgo de convulsiones (raro)
Uso clínico
Antídoto de benzodiacepinas El flumazenil está indicado para revertir de forma total o parcial los efectos sedantes producidos por las benzodiazepinas en adultos y niños, tanto en casos de sedación consciente como en anestesia general. Este fármaco también contribuye a una recuperación rápida tras intervenciones quirúrgicas menores, reduciendo el tiempo de observación postoperatoria. Como resultado, los pacientes pueden ser dados de alta con mayor prontitud después de estos procedimientos.
Cóctel del coma El cóctel del coma es un conjunto de medicamentos administrados a pacientes inconscientes o en coma de causa desconocida en situaciones de emergencia, cuyo objetivo es revertir rápidamente posibles causas comunes y tratables de coma. El cóctel típico puede incluir glucosa, naloxona y tiamina, cuando la intoxicación es por opioides. El flumazenil se ha utilizado en el cóctel cuando existe sospecha de que el coma es debido a una sobredosis de benzodiazepinas. Sin embargo, el uso de flumazenil debe ser cuidadoso, ya que puede provocar convulsiones en pacientes con dependencia a benzodiazepinas o en aquellos que han ingerido múltiples drogas.
La literatura médica no recomienda la inclusión de flumazenil en el "cóctel del coma" y su uso empírico no está justificado. La ausencia de información precisa en muchos casos de sobredosis y la consiguiente incapacidad para evaluar los factores de riesgo, desaconsejan su administración.
Antídoto para medicamentos Z El flumazenil revierte los efectos sedantes de los fármacos Z (Zaleplon, Zolpidem, Zopiclona). El tratamiento de la sobredosis de estos medicamentos es principalmente de apoyo, similar a la intoxicación por benzodiazepinas, y se espera una recuperación completa en aproximadamente 6 horas. La atención adecuada a las vías respiratorias y el soporte ventilatorio y hemodinámico suelen ser suficientes.
El flumazenil, un antagonista competitivo de las benzodiazepinas, ha demostrado revertir los efectos sedantes de los fármacos Z, en pocos minutos. En casos de intoxicación pura por estos medicamentos, donde la sedación es de corta duración, las dosis en bolo de flumazenil suelen ser suficientes, sin necesidad de infusiones continuas.
Efectos adversos miniaturadeimagen|320x320px|Principales reacciones adversas del flumazenil. Los principales reacciones adversas del flumazenil son debidas a un aumento del efecto sobre el receptor de GABA-A y se manifiestan como agitación, síndrome de abstinencia (con ansiedad, conducta agresiva, náuseas, vómitos, dolor abdominal, sudoración y temblores). En pacientes adictos a las benzodiacepinas se observan convulsiones, si el antídoto se administra de forma demasiado rápida (embolada). En pacientes con antecedentes de epilepsia o que reciben fármacos o sustancias proconvulsivantes también pueden presentar convulsiones. Además, se han reportado otras reacciones adversas descritas en la siguiente tabla.
Reacciones adversas a FlumazenilSistema implicadoGrupo CIOSMTipo de reacciónSistema gastrointestinalMuy frecuentes
>10%Vomito (11%)Frecuentes
1% - 10%Náuseas (1% - 3%)
Xerostomía (3% - 9%)Poco frecuentes
<1%HipoSistema cardiovascularFrecuentes
1% - 10%Enrojecimiento (1% - 3%) Palpitaciones (3% - 9%) Vasodilatación (1% - 3%)Poco frecuentes
<1%Arritmia auricular
Arritmia del nodo auriculoventricular
Bradicardia
Arritmia cardíaca
Dolor en el pecho
Hipertensión
Contracciones ventriculares Prematuras
Taquicardia
Taquicardia ventricularSistema tegumentarioFrecuentes
1% - 10%Diaforesis (1% - 3%)Sistema endocrino y metabólicoFrecuentes
1% - 10%Sofocos (1% - 3%)Poco frecuentes
<1%Alteraciones del habla
Estupor
Trastornos de la vozSistema nerviosoFrecuentes
1% - 10%Agitación (3% - 9%)
Ansiedad (3% - 9%)
Astenia (1% - 3%)
Ataxia (10%)
Despersonalización (1% - 3%)
Depresión (1% - 3%)
Mareos (10%)
Disforia (1% - 3%)
Labilidad emocional (1% - 3%)
Euforia (1% - 3%)
Fatiga (1% - 3%)
Dolor de cabeza (1% - 3%)
Hipoestesia (1% - 3%)
Insomnio (3% - 9%)
Nerviosismo (3% - 9%)
Ideación paranoide (1% - 3%)
Parestesia (1% - 3%)
Trastorno de la sensación (1% -3%)
Temblor (3% - 9%)
Llanto incontrolado (1% - 3%)
Vértigo (10%)Poco frecuentes
<1%Confusión
Delirio
Somnolencia
Hiperacusia
Falta de concentración
Escalofríos
Convulsiones
Escalofríos
Alteraciones del habla
Estupor
Trastornos de la voz
MiedoFrecuencia no definida:Síndrome de abstinenciaSistema visualFrecuentes
1% - 10%Visión borrosa (3% - 9%)
Diplopía (1% - 3%)
Lagrimeo (1% - 3%)
Alteración visual (1% - 3%)
Defecto del campo visual (1% - 3%)Sistema respiratorioFrecuentes
1% - 10%Disnea (3% a 9%)
Hiperventilación (3% a 9%)Sistema auditivoFrecuentes
1% - 10%Alteración auditiva
Pérdida auditiva reversible
TinnitusLocalFrecuentes
1% - 10%Inflamación en el lugar de la inyección (1 % a 3 %)
Reacción en el lugar de la inyección (1 % a 3 % incluida anomalía de la piel)
Dolor en el lugar de la inyección (3 % a 9 %)
Erupción cutánea en el lugar de la inyección (1 % a 3%)HipersensibilidadFrecuentes
1% - 10%Edema en lengua
Contraindicaciones Flumazenilo está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al medicamento o a alguno de sus excipientes, en aquellos con antecedentes de trastornos convulsivos, y en quienes reciben benzodiazepinas para el manejo de condiciones críticas como hipertensión intracraneal o estatus epiléptico. También debe evitarse en casos de intervalo QRS prolongado o sospecha de ingestión de agentes convulsivantes como antidepresivos tricíclicos, cocaína o anfetaminas. No se debe utilizar para revertir los efectos de benzodiazepinas en intoxicaciones combinadas con antidepresivos tricíclicos. Además, se debe tener precaución en pacientes con estados de ansiedad o pánico, enfermedad cardiovascular, traumatismo craneoencefálico, enfermedad convulsiva o abuso de benzodiazepinas, así como durante el embarazo y la lactancia, considerando siempre la relación riesgo-beneficio.
Presentaciones El flumazenil se presenta en forma de solución inyectable para su administración por vía intravenosa. Las dosis habituales son las siguientes:
La dosis inicial es de 0.2 mg administrados de forma intravenosa en un lapso de 15 segundos. En caso necesario, se puede repetir la dosis cada minuto hasta un máximo de 1 mg en un período de 5 minutos.
Esta presentación del medicamento incluye:
Solución inyectable. Concentrado para solución para perfusión. Una solución transparente incolora, libre de partículas extrañas, con un pH entre 3.8 y 4.3 y una osmolalidad de aproximadamente 305 mOsmol/kg. Cada mililitro de la solución contiene 0.1 mg de flumazenil. Una ampolla de 5 ml contiene 0.5 mg de flumazenil. Una ampolla de 10 ml contiene 1 mg de flumazenil.
Además, como excipientes, este medicamento contiene 9.0 mg de cloruro sódico por mililitro.
Uso veterinario El flumazenil se utiliza en veterinarias para revertir los efectos sedantes y la depresión respiratoria asociada a las benzodiacepinas en animales. Ya que actúa como un antagonista de las benzodiacepinas, permitiendo la recuperación de la respiración espontánea en los animales. Además, se emplea para corregir el efecto sedante central de las benzodiacepinas en animales hospitalizados. La dosis recomendada en perros y gatos es de 0.01 a 0.02 mg/kg por vía intravenosa.
Otros usos
Encefalopatía hepática El flumazenil es una opción terapéutica para los síntomas de encefalopatía asociados a la insuficiencia hepática. Esta propuesta se basa en la teoría de que las vías sensorioneurales que involucran receptores GABA-A que juegan un papel importante en la patogénesis de esta condición. Dado que el flumazenil antagoniza el receptor GABA-A/benzodiacepina, se considera que podría contrarrestar algunos de los mecanismos subyacentes de la encefalopatía hepática. Sin embargo, el uso de flumazenil ha generado efectos adversos en el sistema gastrointestinal debido a las reacciones adversas como náuseas y vómito que puede afectar el curso de las varices esofágicas, cardíaco y neurológico.