La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es un síndrome en el que la presión arterial en las arterias pulmonares y arteriolas pulmonares (los vasos sanguíneos ubicados proximalmente al lecho capilar, el sitio de intercambio de oxígeno en los pulmones) está elevada. Esta presión arterial pulmonar precapilar elevada es esencial y, por definición, se requiere una presión arterial pulmonar media mayor de 20 mmHg medida por un cateterismo cardíaco derecho para el diagnóstico. Esta hipertensión pulmonar precapilar se confirma con la medición de la resistencia vascular pulmonar mayor de 3 unidades Wood. Una presión de enclavamiento de la arteria pulmonar menor de 15 mmHg (también medida por cateterismo cardíaco derecho) excluye la hipertensión pulmonar poscapilar (en las venas distales al lecho capilar). La hipertensión arterial pulmonar es un subgrupo de la hipertensión pulmonar y está categorizada por la Organización Mundial de la Salud como el grupo 1. La HAP se subdivide en varias categorías según la causa, incluyendo idiopática, hereditaria, inducida por fármacos y toxinas, HAP asociada con enfermedades específicas (como trastornos del tejido conectivo, hipertensión portal o VIH), HAP que responde a vasodilatadores, HAP con afectación venosa o capilar y HAP persistente en el período neonatal.
Si no se trata, el aumento de la resistencia vascular pulmonar acabará provocando insuficiencia cardíaca derecha y la muerte. En la década de 1980 (antes de la disponibilidad de tratamientos específicos para cada enfermedad), la tasa de supervivencia a 5 años era del 34%. Sin embargo, con los avances más recientes en terapias específicas para cada enfermedad, la supervivencia en 2010 fue del 86%, 69% y 61% a 1, 3 y 5 años, respectivamente. Estudios más recientes sugieren que la supervivencia continúa mejorando, aunque la enfermedad sigue siendo una condición grave con una mortalidad significativa.
Los signos y síntomas pueden ser inicialmente inespecíficos y retrasar el diagnóstico. Los primeros síntomas incluyen disnea. Otros síntomas incluyen fatiga, mareos o desmayos y dolor torácico. Los hallazgos tardíos incluyen hinchazón de las extremidades, edema y ascitis (signos de insuficiencia cardíaca derecha).
Las estimaciones más bajas sobre la prevalencia de la HAP son de 15 casos por millón de adultos, mientras que la HAP idiopática es de 5,9 casos por millón, mientras que otras estimaciones indican 25 casos por millón de personas. En Europa, la prevalencia oscila entre 15 y 60 casos al año. Se cree que más de la mitad de los casos de HAP son idiopáticos, inducidos por fármacos o hereditarios.
La terapia específica para cada enfermedad implica actuar sobre las diversas vías aberrantes implicadas en ella. Se utilizan inhibidores de la PDE5, que causan vasodilatación. Riociguat también causa vasodilatación. Los antagonistas del receptor de endotelina también causan vasodilatación al bloquear la acción del potente vasoconstrictor endotelina-1. Las prostaciclinas y los agonistas de la prostaciclina también causan vasodilatación e inhiben la agregación plaquetaria. Sotatercept es un fármaco de primera clase que inhibe la señalización de activina y ha mostrado mejoras significativas en la capacidad funcional y los parámetros hemodinámicos. En enfermedades refractarias al tratamiento médico, la septostomía atrial puede utilizarse de forma paliativa o como puente al trasplante de pulmón.
Signos y síntomas La disnea (dificultad para respirar) es el síntoma más común asociado con la HAP y suele ser el primer síntoma, ya que el 98% de las personas experimentan disnea al momento del diagnóstico. También se presentan fatiga, mareos, palpitaciones y dolor torácico. Los hallazgos tardíos incluyen un síncope inminente o un síncope (desmayo). A medida que la HAP progresa y la presión arterial pulmonar crónicamente elevada provoca insuficiencia cardíaca derecha, se presentan como síntomas tardíos hinchazón de piernas y otras áreas del cuerpo (edema) y acumulación de líquido en el abdomen (ascitis).
Pueden presentarse hallazgos en el examen físico que indiquen insuficiencia cardíaca derecha, incluido un ruido cardíaco P2 fuerte (el sonido del cierre de la válvula pulmonar), un soplo cardíaco que indique regurgitación tricúspide o una presión venosa yugular elevada.
La OMS introdujo una clasificación funcional de la HAP que se utiliza para estimar la gravedad de la enfermedad, así como la respuesta al tratamiento. La clase 1 de la OMS se caracteriza por ausencia de limitaciones con la actividad física habitual. La clase 2 implica molestias con la actividad física y limitaciones leves. La clase 3 implica una marcada limitación con la actividad física y síntomas presentes con actividades ligeras. La clase 4 implica síntomas graves con casi cualquier actividad física y síntomas presentes en reposo.
Causa Se desconoce la causa de la HAP. La HAP idiopática (grupo 1.1 de la OMS) no se asocia con una enfermedad subyacente ni con exposición a ella. Se estima que entre el 39% y el 46% de las personas con HAP presentan la variante idiopática.
El grupo 1.2 de la HAP incluye las variantes que son hereditarias. Las variantes genéticas o mutaciones en el receptor 2 de la proteína morfogénica ósea (BMPR2) representan aproximadamente el 75-80% de los casos de HAP hereditaria. Las mutaciones de BMPR2 también se observan en el 20% de la HAP idiopática. BMPR2 es una proteína implicada en la proliferación y remodelación de las células endoteliales (células que recubren los vasos sanguíneos). Otros tipos de genes que codifican proteínas implicadas en la señalización de BMPR2 también se han implicado como causas de HAP hereditaria, como el receptor de activina A tipo 2 similar a 1 ACVRL1, la endoglina (ENG), los genes SMAD que codifican los factores de transcripción SMAD implicados en la señalización de BMPR2 corriente abajo y el crecimiento celular, incluidos Smad1, Smad4 y Smad9. KCNK3 codifica un canal de potasio que regula el potencial de membrana celular, controlando así el tono vascular. La mutación del factor de iniciación de la traducción eucariota 2 alfa quinasa 4 (E1F2AK4) causa enfermedad venooclusiva pulmonar hereditaria y hemangiomatosis capilar pulmonar.
El grupo 1.3 de HAP incluye enfermedades causadas por la exposición a fármacos o toxinas. Las metanfetaminas, el quimioterapéutico dasatinib y el supresor del apetito y fármaco dietético fenfluramina se asocian con la HAP.
El grupo 1.4 de la HAP es una enfermedad que está asociada con una enfermedad subyacente. El grupo 1.4.1 está asociado con trastornos del tejido conectivo, incluyendo esclerodermia (siendo la esclerodermia el trastorno más común con un estimado de 8-19% de pacientes con esclerodermia que tienen HAP), lupus, enfermedad mixta del tejido conectivo, artritis reumatoide y síndrome de Sjögren. El grupo 1.4.2 está asociado con VIH, el grupo 1.4.3 asociado con hipertensión portal (comúnmente debido a cirrosis hepática), el grupo 1.4.4 asociado con cardiopatía congénita y el 1.4.5 asociado con esquistosomiasis. En áreas donde la esquistosomiasis es prevalente, se cree que la HAP debida a esquistosomiasis es la variante más prevalente de HAP. Se estima que el 5-8% de las personas con esquistosomiasis con fibrosis hepática tienen HAP.
La HAP del grupo 1.5 es la variante de HAP que responde a vasodilatadores (bloqueadores de los canales de calcio). La respuesta a la vasodilatación, por definición, incluye una disminución de la presión arterial pulmonar de 10 mmHg o más a menos de 40 mmHg sin disminución del gasto cardíaco tras la infusión de óxido nítrico (vasodilatador) durante el cateterismo cardíaco derecho. En un estudio, se estima que la HAP que responde a vasodilatadores es del 6,8% de los pacientes con HAP, y se asocia con un pronóstico más favorable.
El grupo 1.6 de HAP incluye la HAP con características de afectación venosa o capilar y se cree que representa entre el 5% y el 10% de los casos de HAP. Dos afecciones, la enfermedad venooclusiva pulmonar y la hemangiomatosis capilar pulmonar, comprenden esta categoría. Esta subcategoría se caracteriza por hipoxemia grave, congestión capilar y engrosamiento prominente de las vénulas poscapilares.
La HAP del grupo 1.7, con una prevalencia estimada del 0,18%, es la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido. Esto se produce cuando la circulación no cambia de la configuración fetal a la neonatal, lo que deja un conducto arterioso persistente y un foramen oval permeable con cortocircuito de derecha a izquierda, lo que expone la circulación pulmonar a altas presiones. La HAP debida a la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido tiene una mortalidad del 7,6% al año.
En ocasiones, las personas pueden tener HAP perteneciente a más de una subcategoría.
Fisiopatología Se han observado múltiples cambios fisiopatológicos en la HAP. Estos incluyen un desequilibrio en la apoptosis (muerte celular programada) y la proliferación de células endoteliales, lo que resulta en un engrosamiento de la íntima, así como en la proliferación e hiperplasia de las células musculares lisas que constituyen la capa muscular de las arterias pulmonares. El músculo liso de la túnica media también se extiende más distalmente de lo normal, invadiendo el lecho capilar. La infiltración de células inflamatorias, la proliferación de fibroblastos y las alteraciones en la arquitectura del colágeno resultan en un engrosamiento y remodelación de la adventicia. Todos estos cambios se combinan para provocar un engrosamiento de las arterias y arteriolas pulmonares, con un aumento asociado de la resistencia arterial pulmonar (aumento de la presión arterial pulmonar).
La activación plaquetaria patógena e inapropiada, junto con la lesión endotelial, conduce a la formación de microtrombos. La HAP también presenta las lesiones plexiformes características, que son crecimientos en las paredes de las arteriolas, consistentes en vasos sanguíneos dilatados que se comunican con la arteria bronquial y el vaso vasorum.
A medida que la hipertensión pulmonar persiste y empeora, el ventrículo derecho experimenta cambios compensatorios, como la hipertrofia concéntrica del músculo cardíaco y cambios en la microcirculación. Sin embargo, con la hipertensión pulmonar prolongada, cuando el ventrículo derecho bombea contra las presiones elevadas del corazón derecho, la hipertrofia se vuelve desadaptativa, con rarefacción microvascular y fibrosis. Estos cambios finalmente culminan en insuficiencia cardíaca derecha.
Diversas enzimas o transportadores implicados en la vasodilatación se expresan de forma diferencial en personas con hipertensión arterial pulmonar. La HAP se asocia con una reducción de la actividad de la prostaciclina sintasa en las células musculares lisas vasculares, lo que resulta en una disminución de los niveles de prostaciclina (PGI2) (la prostaciclina actúa como vasodilatador e inhibidor de la proliferación muscular lisa vascular). El vasoconstrictor y activador de la proliferación celular, la endotelina-1, también es más activo en personas con HAP. Asimismo, se ha demostrado que las personas con HAP presentan una actividad reducida de la óxido nítrico sintetasa, lo que resulta en niveles más bajos del vasodilatador óxido nítrico. Asimismo, las personas con HAP expresan con mayor frecuencia la variante alélica L del promotor del gen 5-HTT, lo que resulta en un aumento de la expresión del transportador de serotonina (5-HTT) y conduce a la vasoconstricción a través de la proliferación muscular lisa de la arteria pulmonar.
Diagnóstico