La epilepsia restringida a niñas con o sin retraso mental (EFMR, por sus siglas en inglés Epilepsy Female with Mental Retardation), o síndrome de Juberg y Hellman es una epilepsia infantil con un coeficiente intelectual normal. Se estima que dos tercios sí presentan trastornos en el desarrollo: problemas de aprendizaje, discapacidad intelectual, depresión y/o autismo, comportamientos agresivos, etcétera. Existe una gran variedad fenotípica y se la asocia a una mutación en gen PCDH19. Su comienzo suele aparecer de manera sorpresiva o tras una infección o una vacunación. Su nombre puede inducir a error, ya que ahora se sabe que este tipo de epilepsia se presenta tanto en varones como en niñas.

Historia

La EFMR fue descrita por primera vez en una familia en Norteamérica en tres informes consecutivos (por Juberg y Hellman en 1971; Fabisiak y Erickson en 1990;. Ryan et al en 1997). El síndrome de esta familia se caracterizaba por la aparición de convulsiones en la infancia en niñas normales que posteriormente mostraban una regresión del desarrollo, con discapacidad intelectual que iba de leve a profunda. El trastorno tiene un patrón de herencia atípico, está considerada como dominante ligado al cromosoma X con portadores varones (normalmente no afectados), donde las mujeres se ven afectadas y los hombres transmiten la enfermedad. Los hombres encontrados hasta hace poco tenían un fenotipo normal. El modo de herencia es una característica clave para el diagnóstico, pero difícil de reconocer si no hay varias generaciones de miembros de la familia que muestren a mujeres afectadas. El locus de la enfermedad en fue mapeado en el Xq22 (Ryan et al., 1997), en 2008 Dibbens et al, secuenció el gen causante de la enfermedad en el locus Xq22.1 e identificó la mutación genética en familias afectadas por el EFMR, al mismo tiempo, la doctora I. Schefferd amplió el fenotipo del gen. En este estudio en 2008 ya se apunta que es un síndrome que puede llegar a ser común y estar infradiagnosticado pues presenta una alta variabilidad en la expresividad fenotípica. En recientes estudios se van encontrando varones afectados por esta enfermedad. (en inglés)

La epilepsia EFMR (Epilepsy Female Limited and/or Mental retardation) en la que se localiza el gen causante de la enfermedad tuvo la primera publicación en 2008. (en inglés)

Esta epilepsia es un descubrimiento relativamente reciente y aún no tiene clasificación específica según de la Liga Internacional contra la Epilepsia. En 2015 se realizó la tercera conferencia mundial sobre PCDH19 en Roma donde se presentaron todas las novedades en la investigación de la enfermedad.

Clasificación y cuadro clínico

Pertenece al grupo de Epilepsias idiopáticas, aún no hay ninguna otra clasificación por parte de la Comisión Internacional de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE), se sabe que es una epilepsia ligada al cromosoma "X" y que es una forma extraña de herencia, puesto que lo portan los padres, pero lo padecen las hijas. Aunque se ha detectado aisladamente algún varón afectado con epilepsia portador del gen no se ha podido correlacionar con seguridad que este fuese la causa. La epilepsia EFMR se desarrolla por un mal funcionamiento de la Proteína PCDH19 (protocadherin 19)(en inglés) las cadherinas de las que la PCDH es una estructura similar son proteínas de adhesión celular en este caso dependientes del calcio.

Su etiopatogenia y su fisiopatología (causa y mecanismos por los que se produce) puede ser distinta las de otras epilepsias, pero con sintomatología muy parecida a otros síndromes epilepticos, de hecho hay casos graves de EFMR estarán en estos momentos diagnosticados como Síndrome de Dravet con SCN1A negativo, Síndrome de Lennox-Gastaut, con epilepsia parcial Benigna de la infancia (en inglés) en la o con epilepsia de origen desconocido.

Existen estudios que han encontrado niveles anormales de la hormona Alopregnanolona, en concreto deficiencia en niñas afectadas con la mutación. (en inglés) Se sabe que se da con mucha más frecuencia en niñas, se ha asociado a convulsiones febriles o postvacunales en la primera etapa de la vida, antes de los tres años. Se sabe que las vacunas pueden ser el detonante (no la causa) de las convulsiones especialmente la vacuna de la tos ferina-Difteria-Tétanos. (en inglés)

Epilepsia Rosa

Este nombre se usa en España y Latinoamérica pues dado lo difícil que resultaba de recordar el gen para los médicos y pacientes una asociación decidió llamarla Epilepsia Rosa, y creó una asociación llamada Epilepsia Rosa PCDH19 y desde entonces es así conocida en muchos ámbitos incluido el ámbito médico dado que la hace más fácil de recordar, posteriormente crearon la asociación Epilepsia Rosa PCDH19.

Cuadro clínico

Se sabe que se daba casi exclusivamente en niñas (aunque según se avanza en la investigación se está viendo un aumento de casos en niños), se ha asociado a convulsiones espontáneas, febriles o postvacunales en la primera etapa de la vida, suelen empezar antes de los tres años de edad, aunque se han detectado casos de inicios más tardíos. Se sabe que la fiebre y algunas vacunas pueden ser detonante de las crisis (no la causa), al igual que ocurre en otros síndromes como el Síndrome de Dravet.

Las convulsiones atípicas pueden aparecer con o sin febrícula, se manifiesta en episodios en los que en unos días la niña/o puede tener convulsiones en cadena (muchas convulsiones en un día). Existe la posibilidad de un retroceso en las habilidades adquiridas, esto ocurre en una parte de las niñas que tienen el PCDH19 normalmente coincidiendo con las convulsiones, la edad media de la regresión, cuando esta ocurre es entre los 14 y 18 meses, este retroceso ocurre en una parte de las niñas, aún no se sabe por qué algunas niñas tienen regresión y otras no.

Lo más característico para diferenciar esta epilepsia: Se da en niñas (aunque recientemente se van descubriendo un casos de varones). Raramente las convulsiones duran más de dos o tres minutos. (Hay pocos estatus). Las convulsiones no cesan y están agrupadas en días, en un día una niña puede tener perfectamente cinco convulsiones o más de cincuenta. Puede dar con fiebre o depresión del sistema inmune, también puede dar sin causa aparente. En el momento que comienza el episodio convulsivo, son resistentes a los tratamientos iniciales; sin embargo, las crisis suelen ceder con benzodiacepinas. En una parte de las niñas se da una regresión después de un proceso convulsivo.

Estudios clínicos y tipos de convulsiones

En 2008 se hizo la primera evaluación clínica de pacientes y esta se realizó a 58 individuos, el estudio clínico fue realizado con las siguientes pruebas: un cuestionario validado (Reutens et al., 1992) (en inglés) tipo sobre las convulsiones, un examen neurológico y una revisión de estudios de EEG (electroencefalograma) y de imagen (TC y RM), veintisiete mujeres afectadas tenían una media de inicio de la crisis de 14 meses (rango 6-36) por lo general se presentan con convulsiones. Todos tenían ataques convulsivos en algún momento, con fiebre en 17 de los 27 (63%). Se observaron distintos tipos de ataques con crisis tónico-clónicas (26), tónico (4), parcial (11), ausencias (5), atónicas (3) y mioclonías (4). Las convulsiones cesaron en una gran parte de los casos a una edad media de 12 años, aunque en algunas personas les continúa en la edad adulta.

El progreso en el desarrollo, fue diferente en cada individuo, fue: normal (7), niños que siempre tuvieron retraso (4), evolución normal seguida de una regresión (12). El desarrollo posterior a la etapa infantil es igualmente es variable pues va desde una inteligencia normal a una discapacidad intelectual grave, con un 67% de las mujeres con inteligencia límite o (border-line).

Desde ese estudio en 2008 se han realizado alrededor de todo el mundo más de 40 nuevos estudios que aumentan aún más los fenotipos clínicos, las novedades han sido: Se han aumentado el número de mujeres portadoras y no afectadas, han encontrado varones afectados, se constatan los problemas de comportamiento y se dan pistas en cuanto al patrón electroencefalográfico de estos niños.

Se han encontrado otros trastornos asociados como: Trastornos Autistas (6), trastorno obsesivo (9), Trastorno de la Inhibición Conductual (7).

En 2013 un estudio en 20 padres portadores de niñas afectadas, encontró que tenían un patrón de personalidad más rígida de lo normal y sugería la posibilidad de que estas personas estuvieran dentro del espectro autista, aunque sólo existe un estudio específico sobre ello, otros investigadores también han encontrado en los padres de niñas afectadas patrones obsesivos.

Lo más característico de la epilepsia EFMR es que en algunos cuadros tienen episodios con muchas convulsiones encadenadas, en inglés seizures in clusters. En los periodos de crisis las niñas tienen muchas convulsiones de corta duración que se encadenan durante varios días, otras dos características comunes de esta epilepsia es que comienza con un difícil control de las crisis, con fiebre o como reacción del sistema inmune.

Otros estudios recientes (L.M. Dibbens et col 2010) (en inglés) están ampliando el estudio y encontrando nuevos hallazgos. Se ha descubierto que también son frecuentes las nuevas mutaciones (de novo) y las mutaciones en padres con mosaico genético.

Problemas en el desarrollo

Trastornos del desarrollo

Como se ha indicado anteriormente 1/3 de las niñas son normales intelectualmente, se han asociado problemas el espectro de autista, déficit intelectual, hiperactividad, trastornos obsesivos, agresividad y otros problemas psiquiátricos. En las personas afectadas suelen presentarse con problemas de comportamiento que afecta a las familias.

Causa de los trastornos del desarrollo

Aún no está claro el motivo de porqué algunas personas sufren retraso y otras no, tampoco se conoce el mecanismo por el que se producen las crisis y el retraso, existen varias hipótesis y sobre ellas se está investigando.

Hay investigadores que piensan que la actividad eléctrica anormal, las convulsiones, la edad de presentación de éstas pueden estar relacionadas con los trastornos en el desarrollo, dicho de otra manera algunos científicos piensan que las convulsiones son la causa de los problemas en niñas con la mutación PCDH19, esto explicaría que algunas regresiones se produzcan después de las convulsiones, pero no el que una parte de ellas siempre tuviera retraso. En este punto no existe consenso en los investigadores puesto hay quienes piensan que la carga genética es la realmente responsable de los trastornos del desarrollo y que las convulsiones en sí mismas no tienen capacidad de provocar un daño en el cerebro si estas no son prolongadas.

Genética de la epilepsia en niñas con/sin retraso mental

Herencia del EFMR

Tanto los hombres como las mujeres pueden trasmitir la mutación PCDH19, la diferencia está en que los hombres no padecen la enfermedad y las mujeres si. Las mujeres con mutación tienen un 50% de probabilidades de tener a hijos/as portadores de PCDH19. Los varones sin embargo tienen un 100% de probabilidades de trasmitir la mutación si tienen hijas y ninguna probabilidad si tienen hijos. (ver esquema)

Se puede ver el árbol genealógico del estudio de PCDH19 en genealógico del estudio de I. Sheffer con la tabla explicativa.

Genética del EFMR

Es la primera vez que se descubrió una enfermedad genética con este patrón de herencia, en el 2009 se descubrió otra protocadherina ligada al X con el mismo patrón de herencia, se trata del PCDH11X, este se trata de un gen que predispone al Alzeimer a mujeres. En el EFMR reconocimiento clínico es sencillo en las familias múltiples por el patrón de herencia única, sin embargo, este trastorno se debe considerar en familias más pequeñas y en las nuevas mutaciones.