Trimebutina La trimebutina es un medicamento con acción antiespasmódico, analgésico que regula la motilidad intestinal y del colon, alivia el dolor abdominal. Tiene efectos antimuscarínicos y agonistas opioides κ, μ, y δ débiles.
Se indica en síndrome de intestino irritable y en trastornos de la motilidad del tracto gastrointestinal inferior. Comúnmente se encuentra en mezclas racémicas como el maleato de trimebutina. No está aprobado por la FDA, por lo tanto no se comercializa en EEUU.
Descripción La síntesis del medicamento comprende utilizar como principio activo 3,4,5-trimetoxibenzoato de 2-Dimetilamino-2-fenil-1-butilo (trimebutina) o sal, dispersando en una matriz porosa hidrófila de hidroxipropilmetilcelulosa. Además, se formulan con un diluyente soluble en agua (por ejemplo, lactosa) y ácido tartárico, convirtiéndose en comprimidos de liberación sostenida. Esta composición comprende 35-45% en peso de trimebutina, 15-20% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, 20-25% en peso de un diluyente soluble en agua y 10-20% en peso de ácido tartárico. Cada uno de los comprimidos contiene el principio activo en una cantidad de 175 a 325 mg.3,4
La síntesis de los compuestos cíclicos MC1-6, parte de la estructura de trimebutina, se basa en la ciclación intramolecular de precursores lineales sin protección a través de la formación de un enlace amida. El compuesto clave MC1 se obtuvo mediante la reacción de acoplamiento de Sonogashira entre dos derivados de adenosina, seguido de desprotección global y ciclación intramolecular. Otros compuestos cíclicos (MC2-MC6) se sintetizaron mediante acoplamientos de Sonogashira similares, seguidos de desprotección y ciclación para evaluar la contribución de diferentes grupos funcionales y tamaños de anillo a la afinidad de unión y actividad inhibidora contra LmNADK1
Farmacocinética
Vías de administración[editar código] La Trimebutina se administra como medicamento:
Oral Intramuscular (i.m.) Intravenosa Intrarectal
Absorción La trimebutina se absorbe rápidamente tras la administración oral, alcanzando la concentración plasmática máxima (Cmáx) en un rango de 1 a 2 horas, y en aproximadamente 0,80 horas para una dosis única de 200 mg. Sin embargo, la biodisponibilidad es relativamente baja, entre el 4 y el 6%, debido al metabolismo de primer paso hepático. Esto implica que solo una pequeña fracción del medicamento llega a la circulación sistémica en forma activa, lo que puede limitar la cantidad disponible para el efecto terapéutico, a pesar de la rápida absorción inicial.
Distribución La trimebutina se une a las proteínas plasmáticas en un 5% y puede atravesar la barrera hematoencefálica, acumulándose probablemente en el estómago y las paredes intestinales en concentraciones más altas. No se dispone de información suficiente sobre el uso en mujeres embarazadas, por lo que está contraindicado durante el primer trimestre del embarazo.
Se desconoce si la trimebutina se excreta en la leche humana, por lo que se recomienda precaución al administrar durante la lactancia.
Metabolismo y metabolitos La trimebutina tiene un metabolismo hepático por la enzima CYP3A4 . Este proceso resulta en una rápida desaparición del medicamento madre del plasma, lo que subraya la importancia de considerar la dosificación del metabolito activo. El principal metabolito activo que se forma es la nortrimebutina (N-monodesmetiltrimebutina), la cual conserva actividad farmacológica en el colon y es similar o más potente que la trimebutina en la inhibición de los canales de sodio y en la inhibición de la liberación del glutamato. La nortrimebutina puede sufrir una segunda N-desmetilación para formar N-didesmetiltrimebutina. Otros metabolitos urinarios principales, como el 2-amino, 2-metilamino o 2-dimetilamino-2-fenilbutan-1-ol, pueden formarse mediante la hidrólisis del enlace éster de los metabolitos desmetilados o la hidrólisis inicial del enlace éster de la trimebutina seguida de una N-desmetilación secuencial. Además, la trimebutina es propensa a la conjugación con sulfato y/o ácido glucurónico.
Excreción La eliminación de trimebutina es predominantemente renal, con alrededor del 94% de una dosis oral eliminada por los riñones en forma de varios metabolitos. También se observa excreción en heces, que representa entre el 5% y el 12% de la dosis administrada. Menos del 2,4% del fármaco total ingerido se recupera como trimebutina original e inalterada en la orina. La vida media de eliminación de la trimebutina varía según la dosis: aproximadamente 1 hora después de una dosis oral única de 2 mg/kg, y 2,77 horas después de una dosis oral única de 200 mg.
Farmacodinámica
Mecanismo de Acción La trimebutina y el metabolito, la N-monodesmetiltrimebutina (nor-trimebutina), se unen a receptores opiáceos (κ, μ, y δ) en terminales neuronales intestinales y células del músculo liso. Aunque se une a estos receptores, la afinidad es menor en comparación con la morfina o la loperamida y es inferior a la de las encefalinas y la dinorfina. En estudios in vivo, la trimebutina actúa tanto en animales conscientes como anestesiados, mostrando propiedades moduladoras que resultan de un efecto dual - excitatorio e inhibitorio - sobre los potenciales excitatorios postsinápticos de las neuronas del ganglio mesentérico inferior. alt=Mecanismo de acción de la trimebutina en la célula muscular lisa y su efecto mediante receptores opioides en la disminución de la entrada calcio|miniaturadeimagen|Mecanismo de acción de la trimebutina en la célula muscular lisa y su efecto mediante receptores opioides en la disminución de la entrada calcio |450x450px A concentraciones elevadas, la trimebutina inhibe la entrada de Ca²⁺ extracelular en células del músculo liso a través de canales de Ca²⁺ tipo L dependientes del voltaje y aumenta la liberación de Ca²⁺ de los depósitos intracelulares. Se sugiere que la trimebutina se une con alta afinidad al estado inactivo del canal de calcio, reduciendo la entrada de calcio y, por ende, la despolarización de la membrana, lo que disminuye la peristalsis del colon. Además, inhibe las corrientes de K⁺ salientes en respuesta a la despolarización de la membrana en células del músculo liso gastrointestinal, a través de la inhibición de los canales de K+ rectificadores retardados y los canales de K+ dependientes de Ca²⁺, resultando en contracciones musculares inducidas. Aunque la trimebutina se une con mayor selectividad a los receptores opioides μ en comparación con los receptores δ o κ, su afinidad es menor que la de sus ligandos naturales.
Efectos farmacológicos ● Estómago: La trimebutina acelera el vaciamiento gástrico de líquidos en un 19% y acorta el tiempo de retraso antes del vaciamiento gástrico. Sin embargo, el efecto varía según el estado y no siempre se observa un impacto en todos los estudios. No altera la secreción ácida basal ni la secreción estimulada por pentagastrina.
● Intestino Delgado: En perros en ayunas, la trimebutina retrasa la aparición de la fase III del complejo motor migratorio (MMC) y aumenta la duración de la fase II. En humanos, estimula la motilidad intestinal en estados de ayuno y alimentados, induciendo una fase III prematura similar a la espontánea. No incrementa los niveles plasmáticos de motilina ni altera significativamente otros marcadores hormonales, como la colecistoquinina y el polipéptido pancreático.
● Motilidad Colónica: En perros, la trimebutina inhibe la actividad de espiga colónica, sin ser revertida por naloxona, lo que sugiere una acción diferente a los receptores opiáceos μ. En humanos, acelera el tiempo de tránsito colónico en pacientes con estreñimiento, pero no altera la motilidad en sujetos con tránsito colónico normal.
● Estrés: La trimebutina revierte los cambios en la motilidad intestinal inducidos por el estrés en ratas y perros, y mejora la motilidad del yeyuno en humanos estresados.
● Umbrales Sensoriales: La trimebutina reduce la sensibilidad visceral y el dolor abdominal inducido por distensión rectal en modelos animales, sugiriendo un efecto beneficioso en trastornos intestinales funcionales como el síndrome del intestino irritable.
Interacciones A continuación se pueden observar las interacciones más importante: Fármacos que interaccionan con TrimebutinaFármacoResultados de la interacciónAbacavir, Aciclovir, Acetamicina, AceminofenoFarmacocinética: Reducen la tasa excreción de trimebutina lo que podría dar como resultado un nivel sérico más alto.AbametapirFarmacocinética: La concentración sérica de trimebutina puede aumentar cuando se combina con abametapir.AcarbosaFarmacodinamia: El riesgo o la gravedad de la hipoglucemia pueden aumentar cuando se combina trimebutina con acarbosa.AcebutololFarmacodinamia: Puede aumentar las actividades arritmogénicas de la trimebutina.AceclofenacoFarmacodinamia: El riesgo o la gravedad de la hiperpotasemia pueden aumentar cuando se combina aceclofenaco con trimebutina.Atracurio, Cisatracurio, Mivacurio, Pancuronio, RocuronioFarmacodinamia: La trimebutina puede potenciar el efecto de bloqueo neuromuscular.Ácido acetilsalicílicoFarmacodinamia: El riesgo o la gravedad de la hiperpotasemia pueden aumentar cuando el ácido salicílico se combina con trimebutina. *Estas clasificaciones son solo una guía. La importancia de la interacción farmacológica es particular para cada individuo. Siempre consulte a un médico antes de consumir cualquier medicamento
Uso clínico
Síndrome de intestino irritable La trimebutina es un fármaco utilizado en el tratamiento del síndrome del intestino irritable. Los estudios clínicos han mostrado que aproximadamente el 60% de los pacientes experimentan una mejora significativa en el dolor abdominal y otros síntomas asociados con el síndrome de colon irritable tras el uso de trimebutina. Este medicamento se emplea en el tratamiento de los episodios agudos de dolor abdominal y en la terapia de mantenimiento.
En la terapia de mantenimiento, la trimebutina actúa como un fármaco musculotrópico que modula la motilidad gastrointestinal y regula el tránsito intestinal, lo que ayuda a controlar los síntomas crónicos del síndrome del colon irritable. La eficacia en el manejo del Síndrome del colon Irritable ha sido respaldada por estudios que demuestran mejoras en los síntomas en aproximadamente el 50-70% de los pacientes.
Tratamiento a Corto Plazo:
● Eficacia: En estudios a corto plazo (3 a 15 días), la trimebutina ha demostrado ser más efectiva que el placebo en el alivio del dolor abdominal en pacientes con Síndrome del colon irritable. Un estudio encontró que 200 mg de trimebutina, administrados tres veces al día durante 3 días, redujeron significativamente el dolor abdominal en 27 de 39 pacientes, en comparación con solo 2 pacientes que recibieron placebo (P < 0.001). Otro estudio similar también mostró que la trimebutina (200 mg, tres veces al día) era más efectiva que el placebo en el alivio del dolor agudo, aunque no se observaron diferencias significativas entre trimebutina (100 mg, tres veces al día) y el placebo.
● Comparación con Otros Fármacos: En un estudio de diseño cruzado, la trimebutina (500 mg) fue comparada con mebeverina (450 mg) durante una semana para cada tratamiento. Ambos fármacos demostraron eficacia similar en el alivio del dolor.
Tratamiento a Largo Plazo:
● Terapia de Cuatro Semanas: En un estudio controlado cruzado con 20 pacientes que presentaban dolor abdominal moderado a severo, la trimebutina (200 mg, tres veces al día) mostró un alivio significativo de los síntomas en comparación con el placebo. En otro estudio doble ciego, la trimebutina (500 mg/día) resultó ser más efectiva la beverina (400 mg/día) en la reducción de la frecuencia (P < 0.0001), duración (P < 0.001) e intensidad (P < 0.04) de los ataques de dolor.