La pirfenidona es un fármaco antifibrótico utilizado en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). El objetivo es enlentecer el progreso de la patología y prolongar la supervivencia. Actúa reduciendo la inflamación y la formación de cicatrices en el tejido pulmonar mediante la regulación de la producción de factores de crecimiento.
Historia En 1995, Iyer et al. describieron las propiedades antifibróticas de la pirfenidona en hámsteres con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina. La pirfenidona ha sido evaluada en varios ensayos clínicos en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI). En 1999, Raghu et al. publicaron un estudio no controlado que mostró una supervivencia global del 78% al año y del 63% a los dos años en 54 pacientes con FPI que recibieron pirfenidona. Desde entonces ha sido aprobado en varios países para esta indicación desde principios de la década de 2000.
Este medicamento se comercializa en Japón, con el nombre de Pirespa, la farmacéutica Shionogi & Co, desde el 2008; mientras que en la India se permitió su venta en octubre de 2010, comercializada por Cipla con la denominación Pirfenex. La Food and Drug Administration (FDA), en mayo de 2010, solicitó un ensayo clínico adicional para apoyar su eficacia en la FPI. El 3 de marzo de 2011, la Comisión Europea autorizó su comercialización, con el nombre de Esbriet, en los 27 estados de la Unión. Por su parte, en Estados Unidos, el medicamento también bajo el nombre de Esbriet fue aprobado para su uso por la FDA el 15 de octubre de 2014.
Farmacocinética
Vías de administración Pirfenidona se administra por vía oral. Está disponible en forma de cápsulas y tabletas 267 y de 801 mg.
Absorción Pirfenidona se absorbe rápidamente tras la administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en aproximadamente 30 minutos a 4 horas. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 50%, debido al efecto de primer paso hepático. Tomar Pirfenidona con alimentos reduce la Cmáx en un 40% y afecta mínimamente el AUC (16%). Se recomienda tomarlo con alimentos para reducir efectos adversos como náuseas y mareos.
Distribución El volumen de distribución oral aparente medio es de 59 a 71 L, indicando que no se distribuye ampliamente a los tejidos. Se une a las proteínas plasmáticas en un 50-62%, principalmente a la albúmina sérica.
Metabolismo y Metabolitos La pirfenidona se metaboliza principalmente en el hígado (70-80%) a través de la enzima CYP1A2, y en menor medida por CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1. El principal metabolito es la 5-carboxipirfenidona, que es inactiva.
Excreción La pirfenidona se elimina principalmente por vía urinaria. Después de una dosis oral, el 80% se excreta en la orina en aproximadamente 3 horas, principalmente como 5-carboxipirfenidona. Menos del 1% se excreta sin cambios. La semivida de eliminación es de aproximadamente 2.4 horas en personas sanas.
Tras una dosis de 801 mg, el aclaramiento oral aparente medio es de 13,8 L/h con alimentos y 11,8 L/h sin alimentos.
Farmacodinámica
Mecanismo de acción Aunque el mecanismo de acción de la pirfenidona no se comprende completamente, se sabe que modula la actividad del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), una citocina clave en la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Al inhibir la diferenciación de fibroblastos en miofibroblastos, evita la síntesis excesiva de colágeno y matriz extracelular, y modula los factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF), implicados en la patogénesis de la fibrosis pulmonar. La pirfenidona también regula a la baja las citoquinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1, IL-6, IFN-γ y PDGF, y promueve la producción de la antiinflamatoria IL-10 en modelos animales. miniaturadeimagen|420x420px|Figura 1. Mecanismo de acción de la Pirfenidona. Actúa sobre varias dianas moleculares, inhibiendo factores de crecimiento y necrosis tumoral TGF-ß1 y TNF-α, así como otras moléculas como el colágeno, interleucinas (IL-6, IL-1ß, IL-13, IL-12p40), fibronectina, HSP47 y ICAM-1. En consecuencia, la pirfenidona atenúa la proliferación de fibroblastos, la producción de citocinas y proteínas relacionadas con la fibrosis, y el aumento de la biosíntesis y acumulación de matriz extracelular en respuesta a citocinas como TGF-ß y PDGF, como se observa en la Figura 1. Efectos farmacológicos Se sugiere que los efectos antioxidantes del fármaco contribuyen a sus propiedades antiinflamatorias y antifibróticas. Estos efectos ayudan a reducir la progresión de la fibrosis pulmonar al limitar la acumulación de matriz extracelular y la producción de especies reactivas de oxígeno. También disminuye la respuesta inflamatoria que contribuye al desarrollo de fibrosis.
Interacciones Evitar la combinación del zumo de pomelo con el fármaco.
Tabaquismo y pirfenidona Un estudio de interacción de fase 1 evaluó el efecto de fumar cigarrillos (inductor de CYP1A2) sobre la farmacocinética de Pirfenidona. Los niveles plasmáticos del fármaco disminuyeron en un 50% en pacientes fumadores. Además, fumar puede inducir la producción de enzimas hepáticas y aumentar el metabolismo del fármaco.
Fármacos que interaccionan con pirfenidona FármacoResultados de la interacciónInductores de CYP1A2Aumenta el metabolismo del fármaco.Inhibidores de CYP1A2
Fluvoxamina Enoxacina Ciprofloxacina Metoxaleno Mexiletina Anticonceptivos oralesDisminuye el metabolismo del fármaco. Aumenta los niveles plasmáticos del fármaco en el organismo (2 a 4 veces).
Uso clínico La pirfenidona se utiliza en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática leve-moderada, aunque también está siendo investigada en el síndrome de Hermansky-Pudlak y en otros casos en los que se desarrolla fibrosis en otros tejidos después de procesos de cicatrización.
Estudios clínicos
En un estudio de fase III aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo se observó una relación dosis-respuesta favorable a una dosis de 2403 mg/día de pirfenidona en comparación con 1197 mg/día de pirfenidona. Una evaluación PK-PD de un subconjunto de estos pacientes mostró una débil relación positiva entre la exposición plasmática a pirfenidona y el criterio de valoración primario de cambio de la capacidad vital forzada. En un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y activo de brazos paralelos para determinar el impacto de dos dosis de cápsulas de pirfenidona (2403 mg/día y 4005 mg/día) en el intervalo QT en voluntarios humanos sanos (40/brazo de tratamiento). Se realizaron evaluaciones del ECG al inicio y en el día 10 del tratamiento. No hubo evidencia de un efecto relacionado con el tratamiento sobre el intervalo QTc en ninguna de las dosis probadas. Se observaron aumentos estadísticamente significativos de la frecuencia cardíaca, con incrementos máximos de 3,8 lpm (IC del 90%: 1,7; 5,9) en el grupo de pirfenidona 2403 mg/día y de 4,9 lpm (IC del 90%: 2,5; 7,4) en el grupo de pirfenidona 4005 mg/día. La pirfenidona ha demostrado ser más eficaz que el placebo para ralentizar el empeoramiento de la función pulmonar en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), según dos estudios principales con 779 pacientes. En el primer estudio se compararon dos dosis de pirfenidona (399 mg y 801 mg, tres veces al día) y placebo, midiendo la eficacia a través del cambio en la capacidad vital forzada (CVF) después de 72 semanas. Los resultados mostraron que la pirfenidona redujo menos la CVF que el placebo, siendo más eficaz a la dosis más alta (801 mg). Los resultados combinados de ambos estudios mostraron una reducción media de la CVF del 8.5% con pirfenidona, comparado con el 11% con placebo. Un análisis adicional, que incluyó datos de un tercer estudio, examinó los efectos de pirfenidona en FPI avanzada y no avanzada. La FPI avanzada se clasificó con una CVF inferior al 50% y/o una capacidad pulmonar difusa de monóxido de carbono inferior al 35%, incluyendo 170 pacientes con FPI avanzada y 1,077 con FPI no avanzada. Tras 52 semanas de tratamiento, la disminución de la CVF fue un 46% menor en pacientes con FPI avanzada (151 ml con pirfenidona frente a 278 ml con placebo) y un 41% menor en pacientes con FPI no avanzada (129 ml con pirfenidona frente a 217 ml con placebo). En resumen, pirfenidona es eficaz para ralentizar el deterioro de la función pulmonar en pacientes con FPI, tanto en estadios avanzados como no avanzados de la enfermedad, siendo más efectivo a dosis altas. En un estudio observacional retrospectivo, realizado en cuatro centros especializados de Argentina, evaluó la tolerancia, eficacia y motivos de suspensión de la pirfenidona en la vida real. Se analizaron las historias clínicas de 50 pacientes que recibieron pirfenidona entre junio de 2013 y septiembre de 2016. Los pacientes, en su mayoría hombres (76%) con una edad media de 67.8 años, fueron expuestos a la pirfenidona durante un promedio de 645.68 días con una dosis diaria media de 2,064.56 mg. Se reportaron 19 eventos adversos en 15 pacientes (30%), siendo los más comunes las náuseas (14%), astenia (10%) y rash cutáneo (8%). El 36% de los pacientes interrumpió el tratamiento, siendo la falta de entrega por parte de los proveedores el motivo más frecuente (18%). La evolución de la capacidad vital forzada (CVF%) mostró una declinación media de 4.03% en el período prepirfenidona y de 2.64% en el período pospirfenidona, sin alcanzar significación estadística (p=0.534). En conclusión, la pirfenidona fue bien tolerada y mostró una tendencia a ralentizar la declinación de la CVF.
Efectos adversos +Reacciones adversas a pirfenidonaSistema implicadoGrupo CIOSMTipo de reacciónSistema GastrointestinalMuy frecuentesNáuseasFrecuentesVómito Diarrea Dispepsia Anorexia Dolor abdominal Pérdida de pesoMuy rarosGastritis XerostomíaSistema NerviosoMuy frecuentesFatigaFrecuenteMareos Cefalea InsomioSintema TegumentarioFrecuenteErupción cutánea Prurito FotosensibilidadMuy raroEritema Piel secaSistema HepáticoFrecuente Aumento de aminotransferasas (>3 a ≤5) acompañado o no con hiperbilirrubinemia.Muy raroHepatitisSistema RespiratorioFrecuenteInfección del tracto respiratorio superiorMuy raroSinusitisSistema OsteomuscularMuy raroArtralgiaSistema CardiovascularMuy raroTaquicardia AnginaSistema InmunológicoFrecuenteAngioedema Reacciones anafilácticasMuy raroReacciones cutáneas graves (incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y eosinofilia).
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes. Uso concomitante de fluvoxamina. Antecedentes de angioedema con pirfenidona. Deterioro hepático grave o enfermedad hepática terminal. Insuficiencia renal grave (CrCl <30 ml/min) o enfermedad renal terminal que requiera diálisis.
Sobredosis La experiencia clínica con sobredosis es limitada. Se reportaron reacciones adversas leves, transitorias y consistentes. No hay un antídoto específico.
Toxicidad Se realizaron estudios a largo plazo en ratones y ratas para evaluar el potencial carcinogénico de la pirfenidona. En un estudio de 24 meses con ratones, se observaron aumentos significativos de adenomas y carcinomas hepatocelulares y hepatoblastomas en machos a dosis de 800 mg/kg y superiores, y en hembras a dosis de 2000 mg/kg. En ratas, se encontraron incrementos relacionados con la dosis de adenomas y carcinomas hepatocelulares en machos a dosis de 750 mg/kg y superiores, y en hembras a dosis de 1.500 mg/kg. La relevancia de estos hallazgos para humanos es desconocida. La pirfenidona no mostró mutagenicidad ni clastogenicidad en pruebas estándar y no afectó la fertilidad en ratas a dosis de hasta 1.000 mg/kg/día. En cobayas, se observó fototoxicidad e irritación tras la administración oral y exposición a rayos UVA/UVB, que se redujo con crema de protección solar.
Presentaciones La pirfenidona se presenta en cápsulas de 267 mg y comprimidos de 267 o de 801 mg.
Dosis