thumb|Modelo estructural de un proteasoma. Los sitios activos se encuentran dentro del tubo azul. Los extremos rojos regulan la entrada de la proteína al tubo donde será degradada. thumb|Vista superior del anterior proteasoma.
El proteasoma o proteosoma es un complejo proteico grande presente en todas las células eucariotas y arqueas, así como en algunas bacterias, que se encarga de realizar la degradación de proteínas (denominada proteólisis) no necesarias o dañadas. En las células eucariotas los proteosomas suelen encontrarse en el citoplasma. Los proteosomas representan un importante mecanismo por el cual las células controlan la concentración de determinadas proteínas mediante la degradación de las mismas. Las proteínas al ser degradadas son marcadas por una pequeña proteína llamada ubicuitina. Una vez que una de estas moléculas de ubicuitina se ha unido a una proteína a eliminar, por medio de la enzima ubicuitina ligasa, se empiezan a agregar más proteínas de ubicuitina, dando como resultado la formación de una cadena poliubicuitínica que le permite al proteasoma identificar y degradar la proteína.
Estructuralmente, un proteasoma es un complejo con forma de barril que contiene un "núcleo" compuesto de cuatro anillos apilados alrededor de un poro central. Cada uno de estos anillos está compuesto por siete proteínas individuales. Los dos anillos internos contienen subunidades proteicas β, conformando los sitios activos de las proteasas. Estos sitios se encuentran en las caras internas de los anillos, de manera que la proteína a ser degradada tenga que entrar a través del poro antes de ser procesada. Los dos anillos exteriores contienen subunidades α, cuya función es mantener una "puerta" por la cual las proteínas puedan entrar al barril. Las subunidades α son controladas por regiones reguladoras, a veces llamadas "pestañas", que reconocen los compuestos poliubicuitínicos en los sustratos de las proteínas e inician el proceso de degradación. El proceso de ubicuitinación más el proceso de degradación proteosómica recibe el nombre de sistema ubicuitino-proteosómico.
La degradación proteosómica es un mecanismo esencial en varios procesos celulares, incluyendo el ciclo celular, la regulación de la expresión génica y las respuestas al estrés oxidativo. La importancia de la degradación proteica dentro de las células y el rol de la ubicuitina en dicho proceso fue reconocido con el Premio Nobel de Química en 2004, otorgado a Aarón Ciechanover, Avram Hershko y Irwin Rose.
Descubrimiento Antes del descubrimiento del sistema ubicuitino proteosómico, se pensaba que la degradación de proteínas se llevaba a cabo principalmente en los lisosomas, orgánulos cuyo interior es ácido y rico en proteasas que pueden degradar y reciclar proteínas exógenas y otros orgánulos dañados. Sin embargo, un trabajo de Alfred Goldberg en 1977 donde se estudiaba la degradación de una proteína dependiente de ATP en reticulocitos, los cuales carecen de lisosomas, sugería la existencia de un segundo sistema intracelular de degradación. En 1978 se demostró que este sistema contaba con varias cadenas distintas de proteínas, algo totalmente novedoso en cuanto a proteasas se refiere. Posteriores trabajos en la modificación de histonas llevaron a la inesperada identificación de una modificación covalente presenta en las histonas, que consistía en un enlace ramificado de un residuo de lisina de la histona con el residuo de glicina del extremo C-terminal de la ubicuitina, de función desconocida. Fue entonces cuando se descubrió que la proteína ya identificada como factor proteico dependiente de ATP 1 (FPA 1), involucrada en la degradación proteica, era la ubicuitina. Más tarde se descubrió el complejo proteolítico dependiente de ATP que era responsable de la degradación de proteínas dependiente de ubicuitina, siendo denominado proteasoma 26S.
La mayor parte del trabajo que llevó al descubrimiento del sistema ubicuitino proteosómico tuvo lugar al final de los años 70 y principios de los 80, en el Instituto Tecnológico de Israel, concretamente en el laboratorio de Avram Hershko, donde Aarón Ciechanover trabajaba como estudiante graduado. Hershko pasó un año sabático en el laboratorio de Irwin Rose, en el Fox Chase Cancer Center de Filadelfia, Estados Unidos, concibiendo las ideas principales de la teoría. El papel de Rose en el descubrimiento también fue decisivo. Los tres científicos compartieron el Premio Nobel de Química en 2004 por el descubrimiento de este sistema.
Aunque la microscopía electrónica revelaba los anillos apilados del proteosoma a mediados de los años 80, la primera estructura del núcleo proteosómico no fue resuelta hasta 1994 por medio de la cristalografía de rayos X. Y no fue hasta 2006 que se resolvió la primera estructura del núcleo formando un complejo con las zonas reguladoras.
Estructura y organización thumb|200px|Esquema del núcleo 20 S de un proteosoma en vista lateral. Las subunidades α conforman los aros externos (verdes) mientras que las subunidades β conforman los aros internos (azul). thumb|200px|Vista superior del anterior proteosoma, que ilustra la simetría heptagonal de los anillos.
Las subunidades de los proteosomas son normalmente referidas según su coeficiente de sedimentación svedberg (S). La forma más común de proteosoma denominada 26S, que tiene alrededor de 2000 kilodalton (kDa) de masa molecular, presenta un núcleo 20S y dos subunidades reguladores 19S. El núcleo, que es hueco, presenta una cavidad cerrada donde las proteínas son degradadas. Las aberturas en los extremos del núcleo sirven de entrada a las proteínas. Las subunidades reguladoras 19S situadas en los extremos del barril presentan múltiples sitios con actividad ATPasa y sitios de unión a ubicuitina, conformando así la estructura que se encarga tanto de reconocer a las proteínas poliubicuitinadas, como de transferirlas al núcleo catalítico. También existe una subunidad reguladora 11S alternativa, que básicamente actúa de la misma manera que las subunidades 19S. Se supone que las subunidades 11S juegan un papel fundamental en la degradación de péptidos exógenos producidos después de haber sufrido una infección viral.
Núcleo de 20S El número y la diversidad de las subunidades de los núcleos de 20S dependen del organismo. Las subunidades especializadas son mayores en número en los organismos multicelulares que en los unicelulares, y son mayores en las células eucariotas que en las procariotas. Todas los núcleos de 20S consisten de 4 anillos heptagonales apilados, compuestos por dos tipos distintos de subunidades; subunidades α, de naturaleza estructural y subunidades β, generalmente de naturaleza catalítica. Los dos anillos exteriores están compuestos de subunidades α, que sirven de anclaje a las partículas reguladoras y sirven de puerta evitando la entrada arbitraria de proteínas a la cavidad interior. Los dos anillos internos, compuestos de subunidades β, albergan los sitios activos de las proteasas que realizan las reacciones catalíticas. El tamaño de los protesomas es relativamente conservado y suele ser de 150 ángstrom (Å) a 115Å. La cámara interior es como mucho de 53Å de ancho, aunque la entrada puede ser de casi 13Å, dando a suponer que los substratos proteínicos deben ser desdoblados para poder entrar.
Los organismos Archaea tienen todas las subunidades proteosómicas α y β idénticas, mientras que los proteosomas eucariontes tienen 7 tipos distintos de subunidades. En los mamíferos, las subunidades β1, β2 y β5 son catalíticas, y aunque presentan un mecanismo común, presentan 3 tipos distintos de sustratos específicos, uno sobre la base de quimotripsina, otro con base en tripsina y el otro con base en PHGH.
Otras formas de subunidades β existen en β1i, β2i, y β5i, pudiendo expresarse en células hematopoyéticas, en respuesta a exposición de señales proinflamatorias, como las citocinas, en especial, el interferón gama. Los proteosomas que presentan estas subunidades especiales son conocidos como inmunoproteosomas.
Partículas reguladoras de 19S En los eucariotas, las partículas reguladoras de 19S, o pestañas, consisten de 19 proteínas individuales pudiendo dividirse estas en dos grupos; una "base" de 10 proteínas, que se une directamente al anillo α exterior del núcleo de 20S y una "tapa" de 9 proteínas donde se une el complejo poliubicuitínico.
De las 10 proteínas de la base, 6 presentan sitios activos de ATPasa. La asociación entre el núcleo de 20S y las partículas reguladoras de 19S entre sí, requiere de la unión de ATP a los sitios activos de unión de ATP en las partículas de 19S. La hidrólisis de ATP es necesaria para que el complejo entero pueda degradar una proteína doblada y ubicuitinizada. Aun así, no está claro si la energía resultante de la hidrólisis es utilizada para el desdoblamiento del sustrato, o para permitir la entrada hacia el núcleo o ambos. Hasta el 2006 todavía no se ha resuelto la estructura de los proteosomas de 26S, pero se supone que tanto las partículas reguladoras de 19S y como las de 11S se unen de manera similar al anillo α del núcleo de 20S.
Algunos componentes individuales de las partículas de 19S, también tienen su participación en otros sistemas reguladores. Por ejemplo, Gankyrin es una recién descubierta proteína oncogénica, que forma parte de la partícula reguladora de 19S, que une a la ciclina dependiente de kinasa CDK4, y también juega un rol importante en el reconocimiento de la proteína P53 ubicuitinizada, gracias a su afinidad a la ligasa de ubicuitina MDM2. Esta proteína es antiapoptótica y se ha demostrado su exceso en algunas células tumorales como las del carcinoma hepatocelular.
Partículas reguladoras de 11S Los núcleos de 20S también se pueden asociar a un segundo tipo de partículas reguladoras, denominadas de 11S, con forma de estructura heptagonal que no contienen sitios activos de ATPasa, siendo capaces de promover solo la degradación de pequeños péptidos y no de proteínas enteras. Se supone que esta incapacidad esta derivada de la imposibilidad de desdoblar sustratos mayores. La estructura recién mencionada es conocida con el nombre de PA28 o REG. Los mecanismos por los cuales se une al núcleo central a través de las terminales-C de sus subunidades proteicas, que inducen cambios en la conformación de los anillos α para abrir las partículas de 20S, parecerían ser similares a los de las partículas de 19S. La expresión de las partículas de 11S es inducida por el interferón gama y es responsable, junto con las subunidades β del inmunoproteosoma, de la generación de péptidos que se unen al complejo mayor de histocompatibilidad.
Armado El armado del proteosoma es un proceso complejo debido a la cantidad de subunidades que se deben unir para formar el complejo activo. Las subunidades β son sintetizadas con una terminal-N "pro-peptídica" que es modificada post-traduccionalmente durante el armado de las partículas de 20S para no exponer el sitio activo. Las partículas de 20S son armadas con dos mitades, cada una de ellas consiste en 7 partes pro β adheridas a un anillo de 7 partes α. La asociación de los anillos β de las 2 mitades proteosómicas dispara la autólisis dependiente de treonina de los propétidos para exponer el sitio activo. estas interacciones entre partículas β son mediadas por uniones iónicas e hidrofóbicas donde se conservan las hélices alfa, que de ser corrompidas por mutaciones dañarían la capacidad de armado del proteosoma. La unión de las dos mitades, se inicia con la formación de las subunidades α en forma de anillo heptagonal, formando el marco para la asociación de los correspondientes anillos β. Poco se sabe de la formación de los anillos α.