thumb|derecha|500px|Ilustración de un gráfico de Manhattan que representa varios loci de riesgo fuertemente asociados. Cada punto representa un SNP; el eje X muestra la ubicación genómica y el eje Y el nivel de asociación . Este ejemplo proviene de un estudio de GWA que investiga la litiasis renal, por lo que los picos indican variantes genéticas más frecuentes en personas con litiasis renal. En genética, un estudio de asociación del genoma completo (GWAS, ) o WGAS () es un análisis de una variación genética a lo largo de todo el genoma humano con el objetivo de identificar su asociación a un rasgo observable. Los GWAS suelen centrarse en asociaciones entre los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) y rasgos como las principales enfermedades.
Introducción Para ello se deben estudiar una gran cantidad de individuos, de modo que se puedan comparar datos genéticos entre ellos. De este modo, al comparar los datos genéticos obtenidos de las secuenciaciones de los genomas de diferentes individuos, podemos hallar genes presuntamente ligados a enfermedades o caracteres. Por ejemplo, podemos contrastar cómo quizá se produce la aparición de uno o varios SNPs (variación de un solo par de bases) o una deleción, repetición, etc. en una secuencia del genoma siempre que aparece el mismo fenotipo, pudiendo así concluir que este cambio a nivel genético es probable que se corresponda con un rasgo.
Estas variaciones son asociadas a distintos rasgos, por ejemplo, a enfermedades. En humanos, esta técnica ha permitido descubrir que ciertos genes están asociados a enfermedades como la degeneración macular asociada a la edad y la diabetes. En el caso de la especie humana, se estudian miles de individuos para hallar polimorfismos de nucleótido simple o SNPs (single-nucleotide polymorphisms, en inglés). Alrededor de 600 estudios de asociación del genoma completo llevados a cabo en humanos han examinado 150 rasgos y enfermedades, y han encontrado unos 800 SNPs asociados a ellas. (Explicación más simple)
Si ciertas variaciones genéticas son más frecuentes en personas con la enfermedad, se dice que estas variaciones están «asociadas» con esa enfermedad. Estas variaciones son entonces consideradas como señalizadores de la región del genoma humano donde probablemente esté el problema causante de la enfermedad. Se emplean dos estrategias para buscar mutaciones asociadas a la enfermedad: desde la hipótesis o sin hipótesis previa. La estrategia desde la hipótesis comienza con la formulación de la hipótesis de que un determinado gen puede estar asociado con una determinada enfermedad, y trata de buscar esa asociación. La estrategia sin hipótesis previa emplea métodos de «fuerza bruta» para escanear todo el genoma y posteriormente comprobar si algunos genes muestran esa asociación. Los estudios de asociación del genoma completo emplean generalmente la estrategia sin hipótesis previa.
Sorprendentemente, la mayoría de las variaciones de SNPs asociadas con enfermedades no se presentan en las regiones codificantes del ADN, sino que normalmente se sitúan en las amplias regiones no codificantes intergénicas o en los intrones que se extraen de la secuencia de ADN cuando las proteínas son procesadas. Estas son presumiblemente secuencias de ADN que controlan otros genes, pero normalmente su función proteica no se conoce.
Aunque los estudios GWAS mayoritariamente se ha realizado para identificar SNPs asociados a enfermedades comunes, también podrían identificar variables genéticas asociadas a caracteres cuantitativos como la estatura o el intervalo QT cardiaco.
Metodología Estos estudios suelen basarse en la comparación de dos grandes grupos de individuos, uno formado por personas sanas (que se tomará como control); y otro compuesto por personas afectadas por la enfermedad en cuestión, que será el grupo de casos. Se estudian la mayoría de las SNPs conocidas y más comunes en todos los individuos. El número de SNPs dependerá de la tecnología que se emplee para el estudio, pero normalmente su número oscila alrededor del millón.Bush WS, Moore JH (2012). «Chapter 11: genome-wide association studies». In Lewitter, Fran; Kann, Maricel. PLoS Comput Biol 8 (12): e1002822. doi: 10.1371/journal.pcbi.1002822. PMC 3531285. PMID 23300413 Para cada SNPs, se analiza si su frecuencia alélica varía de forma significativa entre el grupo control y el grupo de casos; cuando se da esta situación, se determina que la SNP está probablemente relacionada con la enfermedad.Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, Thomas L, Ferreira MA, Bender D, Maller J, Sklar P, de Bakker PI, Daly MJ, Sham PC (September 2007). «PLINK: A Tool Set for Whole-Genome Association and Population-Based Linkage Analyses». Am. J. Hum. Genet. 81 (3): 559–75. doi: 10.1086/519795. PMC 1950838. PMID 17701901.
Todo el análisis estadístico se realiza con la ayuda de software bioinformático; además, hay que tener en cuenta varias variables de confusión a la hora de interpretar los resultados. Entre ellas se encuentran el sexo y la edad, así como el origen geográfico y étnico de los individuos, ya que muchas variaciones genéticas están asociadas con la localización geográfica o la historia de las poblaciones.
La mayoría de los estudios GWAS, al menos los realizados hasta un pasado reciente (2018), se han basado en el diseño de asociación «casos y controles», en los que se compara las frecuencias alélicas en el grupo de interés con las frecuencias alélicas en el grupo de control (de estar referidos a una enfermedad: grupo de individuos afectados y grupo de no afectados por la enfermedad). Estos estudios tienen menos requerimientos, siendo así menos costosos, que los realizados mediante otros diseños, especialmente si se pueden constituir fácilmente los grupos con un número suficiente de muestras. No obstante, este método ha mostrado debilidades si el número de participantes no es lo suficientemente elevado o el grupo de casos no es representativo, o no se siguen con meticulosidad las metodologías establecidas; algo que en ocasiones ha ocurrido en este tipo de estudios, produciéndose en ellos sesgos importantes comprometiendo los resultados. Actualmente (2018) estos estudios de asociación están principalmente indicados para el estudio de enfermedades raras en los que otros diseños son poco viables.Pearson TA, Manolio TA. How to Interpret a Genome-wide Association Study. JAMA. 2008; 299 (11): 1335-1344. doi: 10.1001 / jama.299.11.1335, pp 2,3. https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/181647 (consultado: 05/03/2018).
Existen otros dos diseños (2018): la selección de cohortes y la selección de tríos. Para la selección de cohortes, se estudia la aparición de la enfermedad en un grupo elegido a partir de una población, de esta forma se estima directamente el riesgo y se obtienen menos sesgos, pero se requiere de grupos muy grandes, mucho presupuesto, un tiempo muy largo y no es adecuado para el estudio de enfermedades raras. En cuanto a la selección de tríos, se eligen padres e hijo afecto y se buscan alelos que se hereden en más de la mitad de los hijos afectos, de esta forma, no se requiere el control de las características de la población, es más sencillo el estudio estadístico de los datos y se puede comprobar la herencia mendeliana; sin embargo, es difícil buscar casos para enfermedades de edad adulta.Apuntes de la asignatura de Diagnóstico Molecular y Genético de 3º del Grado en Biotecnología de la Universidad Pablo de Olavide.
Muchos estudios GWAS utilizan etapas que involucran diferentes diseños para minimizar el riego de falsos positivos.
Limitaciones Los GWAS tienen diversos problemas y limitaciones que pueden subsanarse mediante un control de calidad y un diseño adecuado del estudio. Entre los problemas más comunes se encuentran la selección dificultosa de los pacientes con respecto al fenotipo de la enfermedad que se quiere estudiar, que la muestra tenga un tamaño insuficiente ya que se requiere el análisis de miles de casos y controles; y el control de la estratificación de la población. A tal efecto se ha determinado que el enfoque GWAS puede ser problemático debido a la enorme cantidad de pruebas estadísticas que requiere, ya que presentan un potencial sin precedentes para dar falsos positivos,Pearson TA, Manolio TA (March 2008). «How to interpret a genome-wide association study». JAMA 299 (11): 1335–44. doi: 10.1001/jama.299.11.1335. PMID 18349094 por lo que se requiere un sistema informático capaz de manejar correctamente esta gran cantidad de información.
Además de estos por problemas que pueden prevenirse, los GWAS han sido objeto de críticas relacionadas con su fundamento, principalmente debido a su suposición de que las variaciones genéticas comunes juegan un papel importante a la hora de explicar la variación hereditaria de las enfermedades más frecuentes. Estos estudios tienen en cuenta los SNPs de forma individual y dejan de lado sus efectos combinatorios. Estos aspectos han llevado a muchos a pensar que los GWAS tradicionales no valen la pena por la gran cantidad de dinero que es necesario invertir en ellos.
Hay que tener en cuenta, al realizar estos estudios, que hay una parte de la población con el mismo fenotipo o carácter estudiado que no puede ser explicado o que no presentan variantes comunes asociadas al mismo, pero que pueden presentar variantes raras, de baja frecuencia, que no pueden ser detectadas en el estudio. Una solución, en este caso, es el que se ha comentado anteriormente: incrementar el tamaño muestral, con el objetivo de detectar un mayor número de individuos con esas variantes poco frecuentes, sin embargo, esto no es sencillo; un ejemplo lo tenemos en los alelos que presentan una herencia recesiva y que en poblaciones de gran tamaño quedan «diluidos» entre los heterocigotos. Una segunda opción es realizar estos estudios en poblaciones aisladas genéticamente, donde es frecuente la endogamia y estos alelos raros verán incrementadas sus frecuencias y podrán ser más fácilmente detectados con una muestra de menor tamaño.
Se ha sugerido como estrategia alternativa los análisis de ligamiento pero, en la actualidad, con la rápida disminución del precio de la secuenciación completa del genoma, ésta se está convirtiendo en una alternativa realista a los de los estudios de GWAS basados en arrays, aunque muchos lo considerarían una técnica distinta. De cualquier forma, la secuenciación de alto rendimiento tiene el potencial para esquivar algunas de las limitaciones de los GWAS tradicionales.Visscher PM, Goddard ME, Derks EM, Wray NR (June 2011). «Evidence-based psychiatric genetics, AKA the false dichotomy between common and rare variant hypotheses». Mol Psychiatry 17 (5): 474–85. doi: 10.1038/mp.2011.65. PMID 21670730 La precisión de los estudios GWAS y la imputación de genotipos en poblaciones no europeas se ven frecuentemente limitadas por la falta de paneles de referencia adecuados. Un estudio de 2025 demostró que el uso de paneles específicos regionales (como el panel SEA3K, derivado de 3.023 genomas de alta cobertura del Sudeste Asiático) mejora drásticamente la calidad de la imputación en estas poblaciones. Se observó una reducción significativa en la tasa de error de imputación en comparación con el uso de paneles globales estándar (como el del Proyecto 1000 Genomas), lo que subraya la necesidad crítica de generar datos genómicos locales para aplicar la medicina de precisión de manera equitativa.
La identificación de determinantes genéticos asociados a la insuficiencia cardíaca puede contribuir a mejorar la estratificación del riesgo y orientar estrategias preventivas basadas en factores modificables del estilo de vida.
GWAS y eQTLs Existen millones de variantes genéticas en humanos y la interpretación de sus efectos funcionales en los caracteres humanos es uno de los mayores retos en la genómica.