thumb | 275px | alt=Depiction of chromosome 1 after undergoing homologous recombination in meiosis | Figura 1. Durante la meiosis, la recombinación homóloga puede producir nuevas combinaciones de genes como se muestran aquí entre copias del cromosoma humano 1 similares pero no idénticas. La recombinación homóloga es un tipo de recombinación genética en la que las secuencias de nucleótidos se intercambian entre dos moléculas similares o idénticas de ADN. Es la más utilizada por las células para reparar roturas nocivas que se producen en ambas hebras de ADN, conocidas como rupturas de doble hebra. La recombinación homóloga también produce nuevas combinaciones de secuencias de ADN durante la meiosis, el proceso por el cual las células eucariotas hacen gametos, como espermatozoides y óvulos en los animales. Estas nuevas combinaciones de ADN representan la variación genética en la descendencia, que a su vez permite que las poblaciones se adapten durante el curso de la evolución. La recombinación homóloga se utiliza también en la transferencia horizontal de genes para el intercambio de material genético entre diferentes cepas y especies de bacterias y virus.

A pesar de que la recombinación homóloga varía ampliamente entre los diferentes organismos y tipos de células, la mayoría de las formas involucran las mismas etapas básicas. Después de que se produce una ruptura en la doble cadena, las secciones de ADN en torno a los extremos 5' de la ruptura se cortan en un proceso llamado resección. En la invasión de hebra, el paso que sigue, es que un extremo saliente 3' de la molécula de ADN rota "invade" una molécula de ADN similar o idéntica que no está rota. Después de la invasión de la hebra, la secuencia adicional de acontecimientos puede seguir cualquiera de las dos vías principales que se mencionan a continuación (ver Modelos); la vía DSBR (reparación de roturas de doble cadena) o la vía SDSA (síntesis de línea de recocidos dependientes). La recombinación homóloga que se produce durante la reparación del ADN tiende a dar lugar a productos que no son de cruce, en decir, la restauración de la molécula de ADN dañada, tal como existía antes de la ruptura de la doble cadena.

La recombinación homóloga se conserva a través de los tres dominios de la vida, así como los virus, lo que sugiere que se trata de un mecanismo biológico casi universal. El descubrimiento de genes para la recombinación homóloga en protistas —un grupo diverso de microorganismos eucariontes— ha sido interpretado como evidencia de que la meiosis surgió de manera temprana en la evolución de los eucariontes. Ya que su disfunción ha sido fuertemente asociada con una mayor susceptibilidad a varios tipos de cáncer, las proteínas que facilitan la recombinación homóloga son temas de investigación activa. La recombinación homóloga se utiliza también en "gene targeting", una técnica para la introducción de cambios genéticos en organismos objetivo. Para su desarrollo de esta técnica, Mario Capecchi, Martin Evans y Oliver Smithies fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en el 2007; Capecchi y Smithies descubrieron de forma independiente las aplicaciones de las células madre embrionarias de ratón, sin embargo, los mecanismos altamente conservados se basa el modelo de reparación de DSB, incluyendo la integración homóloga uniforme de ADN transformado (terapia génica) que fue mostrado por primera vez en experimentos de plásmidos por Orr-Weaver, Szostack y Rothstein. La investigación de la OSD plásmido inducido, utilizando γ-irradiación en los años 1970's-1980, condujo a experimentos posteriores utilizando endonucleasas (por ejemplo, I-Scel) que cortan los cromosomas para la ingeniería genética de células de mamíferos, donde la recombinación no homóloga es más frecuente que en levadura.

Historia y descubrimiento thumb | Figura 2. Una ilustración temprana del cruce de Thomas Hunt Morgan A principios de 1900, William Bateson y Reginald Punnett encontraron una excepción a uno de los principios de la herencia descritos originalmente por Gregor Mendel en la década de 1860. En contraste con la noción de Mendel de que los rasgos son surtidos de forma independiente cuando pasan de padres a niños —por ejemplo, que el color del pelo de un gato y su longitud de la cola son heredados independientes entre sí— Bateson y Punnett mostraron que ciertos genes asociados con algunos rasgos físicos podían ser heredados juntos o genéticamente vinculados. En 1911, después de observar que los rasgos ligados en ocasiones podían ser heredado por separado, Thomas Hunt Morgan sugirió que los "entrecruzamientos" podían ocurrir entre los genes ligados, donde uno de los genes ligados se cruzaba físicamente con un cromosoma diferente. Dos décadas después, Barbara McClintock y Harriet Creighton demostraron que se produce un entrecruzamiento cromosómico durante la meiosis, el proceso de la división celular por el que se forman espermatozoides y óvulos. En el mismo año del descubrimiento de McClintock, Curt Stern, mostró que el cruce —más tarde llamado "recombinación"— se podía también producir en las células somáticas, como los glóbulos blancos, y en las células de la piel que se dividen a través de la mitosis.

En 1947, el microbiólogo Joshua Lederberg demostró que las bacterias —de las que se había asumido que solo se podían reproducir asexualmente a través de la fisión binaria— eran capaces de recombinación genética, lo que es más similar a la reproducción sexual. En este trabajo se estableció la E. coli como organismo modelo en la genética, y ayudó a Lederberg a ser galardonado con el Premio Nobel 1958 en Fisiología o Medicina. Sobre la base de estudios en los hongos, en 1964 Robin Holliday propuso un modelo para la recombinación en la meiosis, que introdujo los detalles clave de cómo podría funcionar el proceso, incluido el intercambio de material entre los cromosomas a través de uniones de Holliday. En 1983, Jack Szostak y sus colegas presentaron un modelo que ahora se conoce como la vía DSBR, que daba cuenta de observaciones no explicadas por el modelo de Holliday. Durante la siguiente década, los experimentos con drosophila, levadura de cerveza y células de mamíferos dieron lugar a la aparición de otros modelos de la recombinación homóloga, llamadas vías SDSA, que no siempre se basan en uniones de Holliday.

Gran parte del trabajo posterior para identificar las proteínas implicadas en el proceso y determinar sus mecanismos ha sido realizado por varios investigadores, entre ellos James Haber, Patrick Sung, Stephen Kowalczykowski y otros.

En eucariontes La recombinación homóloga (RH) es esencial para la división celular en eucariotas como plantas, animales, hongos y protistas. En las células que se dividen a través de la mitosis, la recombinación homóloga repara las rupturas de la doble cadena en el ADN causadas por la radiación ionizante o productos químicos que dañan el ADN. Si no se reparan, estas rupturas de doble cadena pueden causar una reorganización a gran escala de los cromosomas en las células somáticas, que se puede convertir en cáncer.

Además de la reparación del ADN, la recombinación homóloga también ayuda a producir diversidad genética cuando las células se dividen en la meiosis para convertirse en gametos: huevo o esperma en animales, polen u óvulos en las plantas, y las esporas en hongos. Lo hace mediante la facilitación del entrecruzamiento cromosómico, en el que las regiones de ADN similares pero no idénticas se intercambian entre cromosomas homólogos. Esto crea nuevas combinaciones, posiblemente beneficiosas de genes, que pueden dar a la descendencia una ventaja evolutiva. El entrecruzamiento cromosómico comienza cuando una proteína llamada Spo11 hace una ruptura en la doble cadena específica en el ADN. Estos sitios están ubicados de forma no aleatoria en los cromosomas; por lo general en regiones promotoras intergénicas y preferentemente en dominios ricos en GC. Estos sitios de doble cadena suelen ocurrir en sitios de recombinación, las regiones en los cromosomas que son alrededor de 1000-2000 pares de bases de longitud y tienen altas tasas de recombinación. La ausencia de un punto de acceso de recombinación entre dos genes en el mismo cromosoma a significa que esos genes se van a heredar por las futuras generaciones en la misma proporción. Esto representa la vinculación entre los dos genes mayor de lo que sería de esperar, a partir de genes que se clasifican independientemente durante la meiosis.

Momento en el ciclo celular mitótico 250px | thumb | Figura 3. Recombinación homóloga reparando el ADN antes de que la célula entre a la mitosis. (Fase M). Esto ocurre solamente durante y un poco después de la replicación de ADN durante las fases S y G2 del ciclo celular. Las rupturas de la doble cadena se pueden reparar mediante recombinación homóloga o por medio de extremos no homólogos (NHEJ). NHEJ es un mecanismo de reparación del ADN que, a diferencia de la recombinación homóloga, no requiere una secuencia homóloga larga para guiar la reparación. Ya sea recombinación homóloga o NHEJ se utilizan para reparar roturas de doble cadena y se determina en gran medida por la fase del ciclo celular. La recombinación homóloga repara el ADN antes de que la célula entra en mitosis (fase M). Se produce durante y poco después de la replicación del ADN, en las fases S y G2 del ciclo celular, cuando las cromátidas hermanas son fácilmente disponibles. En comparación con los cromosomas homólogos, que son similares a otro cromosoma, pero a menudo tienen diferentes alelos, las cromátidas hermanas son una plantilla ideal para la recombinación homóloga, ya que son una copia idéntica de un cromosoma dado. En contraste con la recombinación homóloga, NHEJ es predominante en la fase G1 del ciclo celular, cuando la célula está creciendo, pero aún no está lista para dividirse. Se produce con menos frecuencia después de la fase G1, pero mantiene al menos alguna actividad a lo largo del ciclo celular. Los mecanismos que regulan la recombinación homóloga y NHEJ a lo largo del ciclo celular varían ampliamente entre especies.

Las cinasas dependientes de ciclina (CDKs), que modifican la actividad de otras proteínas mediante la adición de grupos fosfato a (es decir, fosforilación) ellos, son importantes reguladores de la recombinación homóloga en eucariotas. Cuando la replicación del ADN comienza en la levadura, la cinasa dependiente de la ciclina Cdc28 comienza la recombinación homóloga mediante la fosforilación de la proteína Sae2. Después de haber sido activada mediante la adición de un fosfato, la Sae2 utiliza su actividad de endonucleasa para hacer un corte limpio cerca de una ruptura en la doble cadena en el ADN. Esto permite que una proteína de tres partes conocida como el complejo MRX se una al ADN, y comienza una serie de reacciones de proteínas impulsadas que intercambian el material entre dos moléculas de ADN.

Modelos Dos modelos principales para la forma en que la recombinación homóloga repara las rupturas de doble cadena en el ADN son la vía de reparación de la ruptura de cadena doble (DSBR) (a veces llamado el modelo de doble cruce Holliday) y la vía de síntesis que depende de la línea del recocido (SDSA).