La cloroquina es un fármaco del grupo de las 4-Aminoquinolinas, que se utiliza en el tratamiento y profilaxis de la malaria, así como en el de determinadas enfermedades autoinmunitarias, como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico sarcoidosis, enfermedades cutáneas y porfiria cutánea tardía.Camarillo-Nava, V. M., Rosas-Barrientos, J. V., Hernández-Pineda, N. A., Moreno-Rodríguez, F. J., Aguilar-Vargas, R. E., Quiroz-Cortés, G. D., ... & Zamudio-González, J. A. lo que hemos aprendido durante la pandemia: la cloroquina.
La cloroquina y la hidroxicloroquina son inefectivas para el tratamiento del COVID-19, además de que su uso podría causar peligrosos efectos adversos. Por lo tanto, la OMS y otros organismos nacionales de salud como la NIH y la FDA no recomiendan usar la hidroxicloroquina ni la cloroquina para la prevención o el tratamiento de la COVID-19, sin importar la gravedad de la enfermedad
Historia
La cloroquina fue sintetizada por primera vez en Alemania por Hans Andersag y su equipo de la Corporación Bayer de Eberfeld en 1934, como una alternativa más barata a la costosa quinina natural. Luego se consideró tóxico para cualquier uso biológico significativo. Sin embargo, a medida que la demanda de medicamentos antipalúdicos más baratos y fácilmente disponibles aumentó durante la Segunda Guerra Mundial, el gobierno de Estados Unidos patrocinó una serie de ensayos clínicos que demostraron el valor terapéutico del fármaco. La cloroquina se sustentó que era más efectiva que la quinina o quinidina contra los formas parasitarias eritrocíticas de la malaria . Durante las siguientes dos décadas (1946-1966), la cloroquina fue el fármaco de elección para el tratamiento y la profilaxis de la malaria en la mayoría de los países tropicales endémicos.
En la actualidad, la cloroquina figura en la Lista de Medicamentos Esenciales de la OMS. Suele encontrarse en forma de fosfato de cloroquina. El nombre comercial más conocido es Aralen.
Resistencia a la cloroquina
Aunque hay algunas áreas donde la cloroquina sigue siendo efectiva, la cloroquina parenteral ya no se recomienda para el tratamiento de la malaria grave debido a la resistencia generalizada.Rodríguez, J. C. P. (1998). Tratamiento de la malaria en Colombia. Infectio, 2(1).
Colombia fue uno de los primeros países donde se documentó la existencia de resistencia. Se han realizado numerosos trabajos al respecto y recientemente se han evidenciado fallas en la respuesta terapéutica a la cloroquina en la Costa Pacífica. Esto plantea graves problemas para la administración del tratamiento adecuado
Se ha documentado resistencia a los antimaláricos en P. falciparum, P. vivax y, recientemente, en P. malariae. En P. falciparum, se ha observado resistencia a casi todos los antimaláricos actualmente utilizados (amodiaquina, cloroquina, mefloquina, quinina y sulfadoxina-pirimetamina) excepto a la artemisinina y sus derivados. Las distribuciones geográficas y las tasas de propagación han variado considerablemente. P. vivax ha desarrollado resistencia rápidamente a la sulfadoxina-pirimetamina en muchas áreas. La resistencia a la cloroquina se limita en gran medida a Indonesia, Timor Oriental, Papúa Nueva Guinea y otras partes de Oceanía. También hay informes documentados de Perú. P. vivax sigue siendo sensible a la cloroquina en el sudeste asiático, el subcontinente indio, la península de Corea, el Medio Oriente, el noreste de África y la mayor parte de América del Sur y Central
Descripción La patente china CN111662229A describe un proceso de preparación de fosfato de cloroquina. Un método sintético de fosfato de cloroquina de alta pureza, la ruta sintética es: centro|sinmarco|900x900px Preparar cloroquina: 4, 7-dicloroquinolina y 2-amido-5-dietilamina pentano reaccionan bajo la condición de que existan fenol y dialquilamina para obtener un producto crudo de cloroquina Refinar cloroquina: recristalizar el producto crudo de cloroquina obtenido en el paso 1 usando un disolvente no polar Preparar fosfato de cloroquina: mezclar cloroquina y ácido fosfórico en un disolvente y agitar para obtener un producto bruto de fosfato de cloroquina Refinar fosfato de cloroquina: y recristalizar el producto de fosfato de cloroquina crudo usando un disolvente polar para obtener el fosfato de cloroquina refinado.
Farmacocinética
Vía de administración La vía de administración de la cloroquina es oral y su forma farmacéutica es en tabletas. Su venta es bajo fórmula facultativa
Absorción Tras su administración por vía oral es absorbida casi completamente en el tracto gastrointestinal, alcanza su concentración sérica máxima entre 1 y 2 horas Hellgren U, et al. on the question of interindividual variations in chloroquine concentrations. Eur J Clin Pharmacol 1993; 45: 383-5
Biodisponibilidad La solución oral de cloroquina tiene una biodisponibilidad del 52-102% que aumenta al consumirse con alimentos. La cloroquina oral alcanza una Cmax de 65-128 µg/L con un Tmax de 0,5 h, de manera que las tabletas orales tienen una biodisponibilidad del 67-114%
La cloroquina intravenosa alcanza una Cmax de 650-1300 µg/L. Después de la dosis intravenosa, se produce una disminución multiexponencial en las concentraciones plasmáticas, a medida que la cloroquina se distribuye lentamente fuera del compartimento central, produce concentraciones cardiotóxicas altas y transitorias de cloroquina si la tasa general de administración parenteral no se controla
Distribución La cloroquina se distribuye en los tejidos corporales con un volumen de distribución aparente, que oscila entre 200-800 L/Kg. Se acumula en altas concentraciones en órganos como los riñones, el hígado, los pulmones y el bazo, y presenta una alta afinidad por las células que contienen melanina, como las del ojo y la piel. Además, atraviesa la placentaFrisk-Holmberg M, et al. The single dose kinetics of cholorquine and its major metabolite desethylchloroquine. Br J Clin Pharmacol 1986; 26: 521-30
Se ha reportado que aproximadamente el 58% al 64% de la cloroquina se encuentra unida a proteínas plasmáticas. Además, se une a plaquetas y granulocitos, resultando en que la concentración plasmática representa solo el 10% al 15% de la concentración total en sangre completa. Las concentraciones de cloroquina en suero son más altas que las del plasma, probablemente por la liberación de cloroquina de las plaquetas durante la coagulación
Metabolismo y metabolitos Aproximadamente, el 50% de una dosis de cloroquina se metaboliza en el hígado por reacciones de fase I, principalmente a través de las enzimas CYP2C8 y CYP3A4. También se ha descrito metabolismo por las enzimas CYP3A5, CYP2D6 y CYP1A1. El metabolito principal es N-desetilcloroquina, adicionalmente, se forman cantidades más pequeñas de N-bidesetilcloroquina, 7-cloro-4-aminoquinolina y productos de N-oxidación.Ette El, et al. Pharmacokinetics of chloroquine and some of its metabolites in healthy volunteers: a single dose study. J Clin Pharmacol 1989; 29: 457-62
Se ha reportado que el N-desetilcloroquina tiene cierta actividad contra Plasmodium falciparum. Algunos de estos metabolitos pueden contribuir a la cardiotoxicidad asociada con la cloroquina. centro|sinmarco|467x467px Excreción La cloroquina y sus metabolitos se excretan en la orina; del 42-47% de una dosis se excreta en la orina como cloroquina inalterada y del 7-12% como monodesetilcloroquina Gustafsson LL, et al. Disposition of chloroquine in man after single intravenous and oral doses. Br J Clin Pharmacol 1983; 15. 471-9
La vida media de la cloroquina es de 20 a 60 días. La vida media plasmática de la cloroquina en individuos sanos generalmente es de 72 a 120 horas. Sin embargo, la lenta liberación de los tejidos garantiza que aún se puedan detectar pequeñas cantidades después de un año después de suspender el tratamiento. La fracción de fármaco que no se absorbe se elimina en las heces.Gustafsson LL, et al. Chloroquine excretion following malaria prophylaxis. Br J Clin Pharmacol 1987; 24: 221-4 La cloroquina tiene un aclaramiento plasmático total de 0,35-1 L/h/kg
Farmacodinámica La cloroquina se prescribe para prevenir y tratar la malaria causada por cepas susceptibles. Es activa contra los esquizontes sanguíneos y tiene cierta actividad gametocitocida contra P. ovale, P. vivax y P. malariae, así como contra gametocitos inmaduros de P. falciparum. Sin embargo, debido a que no afecta las formas del parásito exoeritrocíticas, no logra una cura radical de la malaria vivax u ovale. Históricamente, también ha sido efectiva contra cepas sensibles de P. falciparum, pero la resistencia a la cloroquina en P. falciparum es común en la mayoría de las regiones del mundo, por lo que no se recomienda su uso como tratamiento Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press <http://www.medicinescomplete.com/> (accessed on [09 July 2024]).
Mecanismo de Acción El mecanismo de acción de la cloroquina contra los esquizontes sanguíneos aún no está claro, pero se han descrito dos mecanismos:
Inhibe la acción de la hemo polimerasa en los trofozoítos de la malaria El parásito de la malaria debe degradar la hemoglobina para adquirir aminoácidos esenciales para su metabolismo energético dentro de los glóbulos rojos,. La digestión se lleva a cabo en una vacuola de la célula del parásito. Durante este proceso, el parásito produce la molécula hemo, tóxica y soluble. La fracción hemo consta de un anillo de porfirina llamado Fe (II) -protoporfirina IX (FP). Para evitar la destrucción por esta molécula, el parásito biocristaliza el hemo para formar hemozoína, una molécula no tóxica. La hemozoína se acumula en la vacuola digestiva en forma de cristales insolubles.
La cloroquina inhibe la acción de la hemo polimerasa en los trofozoítos de la malaria, impidiendo la conversión de hemo en hemozoína. Esta difunde pasivamente a través de las membranas celulares y hacia los endosomas, lisosomas y vesículas de Golgi de los glóbulos rojos y , finalmente, ingresa al parásito, alcanzando su vacuola digestiva. Dado que el pH de la vacuola digestiva del parásito es ácido (pH 4,7), la cloroquina se protona a CQ2+, lo que impide su escape por difusión, acumulándose en este compartimiento y elevando el pH circundante. El pH elevado en los endosomas interfiere con las funciones de las vesículas y posiblemente inhibe el metabolismo de los fosfolípidos.
Adicionalmente, la cloroquina se une al hemo Fe (II) -protoporfirina IX (FP) para formar lo que se conoce como complejo FP-Cloroquina; este complejo resulta tóxico para el parásito, ya que impide la formación de hemozoína y promueve la acumulación de más hemo tóxico causando la muerte del parásito por autodigestión. En esencia, la célula del parásito se ahoga en sus propios productos metabólicos.
De manera que, al concentrarse en las vacuolas digestivas del parásito y aumentando el pH de las vacuolas, interfiere con la capacidad del parásito para metabolizar y utilizar la hemoglobina de los eritrocitos. Las formas plasmodiales que no tienen vacuolas digestivas y no utilizan hemoglobina, por lo que no se ven afectadas por la cloroquina.
Inhibe la síntesis de nucleoproteínas en el parásito Los derivados de 4-aminoquinolina parecen unirse a nucleoproteínas e interferir con la síntesis de proteínas en organismos susceptibles; los fármacos se intercalan fácilmente en el ADN bicatenario e inhiben tanto el ADN como la ARN polimerasa.
En el tratamiento supresor, la cloroquina inhibe la etapa eritrocítica del desarrollo de los plasmodios. En los ataques agudos de malaria, la cloroquina interrumpe la esquizogonia eritrocítica del parásito. Su capacidad para concentrarse en eritrocitos parasitados puede explicar su toxicidad selectiva contra las etapas eritrocíticas de la infección plasmodial. centro|sinmarco|850x850px
Interacciones