El bromuro de tiotropio es un antagonista específico de los receptores muscarínicos de acción prolongada. Antagoniza de forma competitiva a los receptores muscarínicos del músculo liso bronquial; por lo tanto, inhibe los efectos colinérgicos broncoconstrictores de la acetilcolina liberada de las terminaciones nerviosas parasimpáticas. Tiene una afinidad similar por los subtipos de receptores muscarínicos, M1 a M5.
Se usa de forma inhalada como broncodilatador y está indicado para pacientes que sufren Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) o asma. Como anticolinérgico N-cuaternario, el bromuro de tiotropio es tópicamente bronco selectivo cuando se administra por inhalación, demostrando un rango terapéutico aceptable antes de que aparezcan efectos antimuscarínicos sistémicos.
Historia La descripción del bromuro de tiotropio como agente broncodilatador en pacientes con asma y EPOC se dio en el año 1995. Este fármaco fue diseñado para su uso crónico, de forma que su posología es mucho más cómoda en relación con los beta-2 agonistas y su efecto es mayor al de su “primo”, el bromuro de ipratropio. Se debe tener en cuenta que una de las diferencias entre el fármaco de interés y el ipratropio radica en la capacidad del tiotropio de disminuir la producción de moco a nivel del epitelio respiratorio como un mecanismo complementario muy efectivo para disminuir la hiperreactividad bronquial.
Descripción El bromuro de tiotropio se sintetiza a partir de la atropina (disuelta en una sustancia orgánica como dimetilformamida o dimetilsulfóxido) y sales de adición de ácido como clorhidrato, bromhidrato y fosfato ácido, para formar una serie de compuestos hasta producir una reacción de oxidación que lleve al producto final.
Farmacocinética El bromuro de tiotropio es un fármaco anticolinérgico que se administra por vía inhalada y tiene una biodisponibilidad del 19%. Se elimina por metabolismo hepático y excreción renal.
Vías de administración El bromuro de tiotropio se encuentra en dos presentaciones inhaladas: un polvo seco cuyo efecto inicia en los primeros 5 minutos, y un aerosol que resulta de la unión del compuesto activo con algún gas propelente. Ambos poseen los mismos efectos. Se tiene una acción del medicamento con duración de una hora y media a tres horas, en las cuales ocasionan efectos anticolinérgicos básicos.
La lactosa monohidrato es uno de los excipientes del fármaco, por lo cual no se debe administrar en pacientes con intolerancia a la lactosa, la galactosa o la deficiencia de lactasa Lapp.
Absorción Aproximadamente un 33% de la dosis inhalada alcanza la circulación sistémica. Tras la inhalación oral, la biodisponibilidad absoluta es de 19,5%, se absorbe poco en el tracto gastrointestinal y en el epitelio respiratorio, la presencia de alimentos no interfiere en su absorción. Después de una inhalación de tiotropio se alcanza una concentración máxima en 5-7 minutos en pacientes con EPOC y asma.
Distribución La dosis liberada es de 2,5 microgramos de tiotropio por inhalación (una dosis son 2 inhalaciones) y es equivalente a 3,124 microgramos de bromuro de tiotropio monohidrato.
El uso de agonistas β2 de acción prolongada o corticosteroides inhalados no se ha visto que alteren la exposición a tiotropio.
La administración simultánea de bromuro de tiotropio con otros medicamentos anticolinérgicos no se ha estudiado.
El fármaco se une un 72% a proteínas plasmáticas del y se estimó un volumen de distribución de 32 L/kg. Se desconocen las concentraciones locales en el pulmón pero la forma de administración sugiere concentraciones sustancialmente superiores en este órgano. Los estudios en ratas han mostrado que el tiotropio no atraviesa la barrera hematoencefálica en un grado significativo.
Metabolismo y metabolitos El tiotropio, principalmente endovenoso, suele excretarse sin cambios a través de la orina; la pequeña porción que se metaboliza, lo hace a partir de la desestabilización no enzimática, que produce la inactivación de sus metabolitos en ácido dietil glicólico y N-metilcospina.
Eliminación El tiotropio al ser un antimuscarínico de amonio cuaternario, se elimina principalmente por vía renal sin cambios. La vida media de eliminación está entre 5 y 6 días.Sweetman SC. Martindale. The complete drug reference. Ed. 38. [Internet]. 2014 [citado el 6 de julio de 2023] pag. 1213
Comparación farmacocinética entre tiotropio e ipatropio Entre el bromuro de ipratropio y el tiotropio en términos de eliminación hay 3 grandes diferencias; miniaturadeimagen|333x333px|Diferencias en la estructura química de la atropina y sus derivados: ipratropio y tiotropio.
Tiempo de acción: el ipratropio tiene un tiempo de acción más corto (su unión con el receptor es menos duradera), donde se ha registrado que el tiempo de broncodilatación inicia a los 15 minutos y dura unas 4-6 horas, a diferencia del tiotropio que tiene un tiempo mayor, con efecto que puede durar unas 24 horas. Metabolismo: el ipratropio se elimina de una forma mayoritaria por el riñón, donde es metabolizado y se excreta en forma de orina, por otra parte el tiotropio se elimina principalmente por la vía hepática, a través del metabolismo en el hígado, donde se metaboliza de forma lenta y se termina excretando en bilis y las heces. Administración: el ipratropio se administra varias veces al día, donde se recomienda de 2 a 4 inhalaciones cada 6-8 horas, por su parte el tiotropio es administrado con una dosis de inhalación diaria.
Farmacodinamia miniaturadeimagen|464x464px|Mecanismo de acción del bromuro de tiotropio sobre el epitelio respiratorio.
Mecanismo de Acción El bromuro de tiotropio es un antagonista específico de los receptores muscarínicos de acción prolongada. Con afinidad similar por subtipos de receptores (M1 a M5). El fármaco se une de forma competitiva al receptor M3 del músculo liso bronquial. Esto hace que genere antagonismo del efecto colinérgico de la acetilcolina produciendo relajación de la musculatura lisa bronquial e inhibición de las secreciones del epitelio de las vías aéreas.
El efecto es dependiente de la dosis y con duración de 4 a 6 horas, teniendo cerca del 80% del efecto al cabo de 30 minutos, alcanzando su tope máximo entre 90 y 120 minutos. Como anticolinérgico N-cuaternario, es hidrosoluble y se absorbe poco por la mucosa bronquial.Sweetman SC. Martindale. The complete drug reference. Ed. 38. [Internet]. 2014 [citado el 6 de julio de 2023] pag. 1213
Efectos farmacológicos Broncodilatación local sobre las vías aéreas, sin efecto sistémico. Interactúa con receptores muscarínicos M3, M2 (mayor disociación) y M1 como antagonista competitivo específico para evitar la unión de la acetilcolina y permitir la relajación del músculo liso.
Interacciones Fármacos que interaccionan con tiotropioFármacoTipo de interacciónResultados de la interacciónParacetamolFarmacocinéticaDisminuye la tasa de excreción del tiotropio, elevando sus niveles séricos.SalbutamolFarmacocinéticaDisminuye la tasa de excreción del tiotropio, elevando sus niveles séricos.VilanterolFarmacocinéticaEl tiotropio disminuye la tasa de excreción del vilanterol, aumentando de niveles séricos de este último.DopaminaFarmacocinéticaDisminuye la tasa de excreción del tiotropio, elevando sus niveles séricos.Bromuro de ipratropioFarmacodinámicaAumento significativo de riesgo sobre los efectos adversos.AmantadinaFarmacodinámicaAumento de la gravedad de los efectos adversos.GlicopirrolatoFarmacodinámicaAumento del riesgo o la gravedad de los efectos adversos.ArformoterolFarmacocinéticaEl tiotropio disminuye la tasa de excreción del arformoterol, aumentando de niveles séricos de este último.TerbutalinaFarmacodinámicaDisminuye la eficacia terapéutica de tiotropio.LoratadinaFarmacodinámicaEl tiotropio aumenta la actividad anticolinérgica de la loratadina.AtropinaFarmacodinámicaAumento significativo de riesgo sobre los efectos adversos.MidodrinaFarmacodinámicaAumento de gravedad en efectos adversos; taquicardia.FisostigminaFarmacodinámicaDisminuye la eficacia terapéutica de tiotropio.
Uso clínico
Indicaciones El bromuro de tiotropio está indicado para el tratamiento de la bronquitis crónica (inflamación de las vías respiratorias), del enfisema pulmonar (daño en los alveolos pulmonares), de la disnea asociada y para tratar la dificultad para respirar en pacientes con EPOC. El 8 de septiembre de 2014, Boehringer Ingelheim anunció que las autoridades de la Agencia Europea de Medicamento (European Medicines Agency, EMA) también autorizaron el uso de este fármaco (Spiriva® Respimat®) en pacientes que padecen asma, una enfermedad crónica que se caracteriza por inflamación y estrechamiento de las vías respiratorias.
Se prescribe el tiotropio en el tratamiento sintomático del broncoespasmo asociado a enfermedad pulmonar crónica obstructiva (EPOC) y asma en niños mayores de 6 años y adultos.
El uso de bromuro de tiotropio previene y alivia signos y síntomas de la broncoconstricción como sibilancias, disnea, y disminuye la producción de secreciones mucosas en el epitelio respiratorio.
Efectos Adversos En términos generales, se esperan los efectos adversos asociados a las sustancias antimuscarínicas, entre estos: xerostomía, faringitis, sinusitis e infección del tracto respiratorio superior. La sequedad de boca puede asociarse con caries dentales a largo plazo. Raramente (< 0.1% de los pacientes) se presentan efectos como el estreñimiento, glaucoma agudo de ángulo cerrado, retención urinaria, taquicardia y reacciones alérgicas.
Las reacciones adversas han sido clasificadas de acuerdo a una escala que clasifica la frecuencia con la que se producen dichas reacciones:
Muy frecuentes (=1/10).
Frecuentes (=1/100 a <1/10).
Poco frecuentes (=1/1.000 a <1/100).
Raras (=1/10.000 a <1/1.000).
Muy raras (<1/10.000).
Desconocidas (no se pueden evaluar los datos disponibles). Reacciones adversas a IpratropioSistema implicadoTipo de reacciónGrupo CIOSMFrecuencia en EPOCFrecuencia en asmaMetabolismo y nutriciónDeshidrataciónNo conocidaNo conocidaSistema nerviosoMareoPoco frecuentePoco frecuenteCefaleaPoco frecuentePoco frecuenteInsomnioRaraPoco frecuenteOftalmologíaGlaucomaRaraNo conocidaAumento de la presión intraocularRaraNo conocidaVisión borrosaRaraNo conocidaSistema cardiovascularFibrilación auricularRaraNo conocidaPalpitacionesRaraPoco frecuenteTaquicardia supraventricularRaraNo conocidaTaquicardiaRaraNo conocidaSistema respiratorio, tórax y mediastínoTosPoco frecuentePoco frecuenteFaringitisPoco frecuentePoco frecuenteDisfoníaPoco frecuentePoco frecuenteEpistaxisRaraRaraBroncoespasmoRaraPoco frecuenteLaringitisRaraNo conocidaSinusitisNo conocidaNo conocidaAparato gastrointestinalSequedad de bocaFrecuentePoco frecuenteEstreñimientoPoco frecuenteRaraCandidiasis orofaríngeaPoco frecuentePoco frecuenteDisfagiaRaraNo conocidaReflujo gastroesofágicoRaraNo conocidaCaries dentalRaraNo conocidaGingivitisRaraRaraGlositisRaraNo conocidaEstomatitisNo conocidaRaraObstrucción intestinal, incluyendo íleo paralíticoNo conocidaNo conocidaNáuseasNo conocidaNo conocidaSistema tegumentario e inmunológicoErupciónPoco frecuentePoco frecuentePruritoPoco frecuenteRaraEdema angioneuróticoRaraRaraUrticariaRaraRaraInfección en la piel / úlcera en la pielRaraNo conocidaPiel secaRaraNo conocidaHipersensibilidad (incluyendo reacciones inmediatas)No conocidaRaraReacción anafilácticaNo conocidaNo conocidaSistema músculo esquelético y tejido conectivoTumefacción en articulaciónNo conocidaNo conocidaAparato renal y urinarioRetención urinariaPoco frecuenteNo conocidaDisuriaPoco frecuenteNo conocidaInfección del tracto urinarioRaraRara
Contraindicaciones El tiotropio está contraindicado en pacientes en los que se ha demostrado hipersensibilidad al principio activo, atropina o alguno de sus derivados.