Rosetta@home es un proyecto de computación distribuida para la predicción estructural proteica que se ejecuta sobre la plataforma Berkeley Open Infrastructure for Network Computing (BOINC). El proyecto es administrado por el laboratorio Baker de la Universidad de Washington. El propósito de Rosetta@home es predecir el acoplamiento proteína-proteína y diseñar nuevas proteínas con la ayuda de más de 995.053 computadores voluntarios procesando un promedio de 114,966 teraFLOPS. El videojuego Foldit de Rosetta@home aspira a lograr este objetivo con el método de crowdsourcing. Aunque gran parte del proyecto está orientado hacia la investigación básica sobre la mejora de la precisión y robustez de los métodos de la proteómica, Rosetta@Home también hace investigaciones aplicadas sobre la malaria, el mal de Alzheimer y otras patologías.
Al igual que todos los proyectos BOINC, Rosetta@home utiliza los recursos inactivos del procesador del computador voluntario para ejecutar cálculos en unidades de trabajo individuales, conocida en inglés como workunits. Los resultados finalizados son enviados al servidor central del proyecto, donde se validan y son asimilados a la base de datos del proyecto. El proyecto es multiplataforma, y se puede ejecutar en una amplia variedad de hardware. Los usuarios pueden ver el progreso de su predicción estructural proteica en el protector de pantalla de Rosetta@home. Además de la investigación relacionada con enfermedades, la red Rosetta@home sirve como un marco de prueba para los nuevos métodos de bioinformática estructural. Estos nuevos métodos se utilizan en otras aplicaciones basadas en Rosetta, como RosettaDock y el Human Proteome Folding Project, después de haber sido desarrollado y probado suficientemente en el gran número de computadores de diferentes arquitecturas que participan en el proyecto.
Dos pruebas importantes para los nuevos métodos desarrollados en Rosetta@home son los experimentos Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction (CASP) y Critical Assessment of Prediction of Interactions (CAPRI), que se llevan a cabo cada 6 meses para evaluar el estado del arte de la predicción de estructuras proteicas y la predicción del acoplamiento proteína-proteína. Rosetta@home ha sido posicionado constantemente entre los principales predictores de acoplamiento y es uno de los mejores predictores de estructura terciaria disponible.
Plataforma de cómputo Tanto la plataforma de Rosetta@home como la de BOINC están disponibles para las plataformas Linux, Windows y Macintosh (sin embargo, BOINC puede correr bajo otras plataformas, como por ejemplo FreeBSD). Los requerimientos mínimos para participar en el proyecto son una unidad central de procesamiento (CPU) con una frecuencia de reloj mínima de 500 MHz, 200 megabytes de espacio libre en el disco duro, 256 megabytes de memoria RAM y una conexión a Internet. La aplicación utiliza HTTP estándar (Puerto 80) para la comunicación entre el cliente BOINC del usuario y los servidores de Rosetta@home ubicados en la Universidad de Washington; el HTTPS (puerto 443) se usa durante el intercambio de contraseñas. Para el control remoto y local el cliente BOINC utiliza los puertos 31416 y 1043, los cuales deben estar desbloqueados si existe un firewall en la red.
thumb|250px|Rosetta@home ocupa BOINC como su infraestructura de cómputos.
Las unidades de trabajo, más conocidas en inglés como workunits, que contienen datos sobre cada proteína individual, se distribuyen desde los servidores ubicados en el laboratorio Baker de la Universidad de Washington hasta los computadores voluntarios de los usuarios, luego, estos calculan una predicción estructural para la proteína asignada. Para evitar dúplicas de predicciones estructurales, cada «workunit» es inicializada con un generador de números pseudoaleatorios. Esto le da a cada predicción una trayectoria única de descenso a lo largo del plano energético de la proteína. Las predicciones estructurales proteicas de Rosetta@home son una aproximación del valor mínimo del plano energético de una proteína. Este mínimo global representa la conformación energética más favorable de la proteína, en otras palabras, su estado nativo.
Una de las características principales de la interfaz gráfica de usuario (GUI) de Rosetta@home, es el protector de pantalla que muestra el progreso actual de una «workunit» durante el proceso de plegamiento proteico. En la parte superior izquierda del protector de pantalla, la proteína es visualizada adoptando diferentes formas (conformaciones) en su búsqueda por la estructura de mínima energía. Si Rosetta calcula que la energía disminuyó con una movida, ésta es aceptada y mostrada en el panel central. En el extremo superior derecho se gráfica la menor conformación de energía del modelo actual; justo debajo se encuentra la estructura real, o nativa, si es que ésta se conoce. El panel inferior lleva registro de la energía de cada movimiento aceptado. En el extremo derecho, un gráfico lleva registro de la desviación raíz cuadrada media (RMSD) (Artículo en Inglés) que mide cuan estructuralmente similar es el modelo aceptado al modelo nativo. A la derecha del gráfico de la energía aceptada y abajo del gráfico RMSD, los resultados de estas dos funciones son usados para producir un gráfico de Energía en función de RMSD mientras el modelo sigue siendo refinado progresivamente.
Como todos los proyectos BOINC, Rosetta@home corre en modo «background» en el computador del usuario, usando solo los recursos ociosos del computador. Cuando otras aplicaciones requieren recursos, Rosetta@home los libera para que el funcionamiento normal del equipo no se afecte. Para minimizar el consumo de energía o la producción de calor de un computador que corre a su máxima capacidad, el porcentaje máximo de CPU que se le permite utilizar a Rosetta@home puede ser configurado a través de las preferencias de la cuenta del usuario. El horario del día en el que se permite correr a Rosetta@home, el número de núcleos a utilizar y muchas otras configuraciones más, también pueden ser configuradas a través de la cuenta del usuario.
La versión original de Rosetta@home fue escrita en Fortran, pero más tarde fue reescrita en C++ para permitir un desarrollo más ágil del programa. Esta nueva versión orientada a objetos fue lanzada el 8 de febrero de 2008. El desarrollo del código fue hecho por Rosetta Commons. El software tiene licencia libre para la comunidad académica y disponible para las compañías farmacéuticas mediante el pago de una licencia.
Importancia del proyecto
Con la proliferación de proyectos de secuenciación del genoma, los científicos pueden inferir la secuencia de aminoácido, o estructura primaria, de varias proteínas que acarrean funciones dentro de la célula. Para entender mejor la función de una proteína y ayudar en el diseño de drogas, los científicos necesitan conocer la estructura terciaria tridimensional de la proteína. thumb|left|Objetivo T0281 de CASP9. La primera predicción estructural proteica a alcanzar niveles de resolución atómico. Rosetta produjo un modelo para el T0281 (superposicionado en magenta) 1,5 Å RMSD de la estructura cristalina (azul). Las estructuras 3D de las proteínas están siendo actualmente determinadas a través de cristalografía de rayos X o espectroscopia de resonancia magnética nuclear. El proceso es lento (lleva semanas o meses deducir como cristalizar una proteína por primera vez) y tiene un alto costo (alrededor de $100.000 USD por proteína). Desafortunadamente, la rapidez con que cada nueva secuencia es descubierta es muy superior a la rapidez de la determinación de sus estructuras, hay más de 7.400.000 secuencias de proteínas disponibles en la base de datos de proteínas no-redundante NCBI y menos de 52.000 estructuras 3D proteicas han sido resueltas y depositadas en el Banco de Datos de proteínas, el repositorio principal sobre información estructural proteica. Uno de los objetivos principales de Rosetta@home es predecir la estructura 3D de una proteína con la misma precisión que los métodos existentes, pero de manera que requiera mucho menos tiempo y dinero. Rosetta@home también desarrolla métodos para determinar la estructura de acoplamiento de las proteínas de membrana (por ej: GPCR) que son excepcionalmente difíciles de analizar con cristalografía de rayos X y espectroscopia RMN, sin embargo estas proteínas siguen siendo la mayoría de los objetivos de las drogas modernas.
El desarrollo de los métodos de predicción estructural proteico es evaluado semestralmente en el experimento Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction (CASP), en donde investigadores a lo largo del mundo intentan llegar a la estructura de una proteína a partir de la secuencia de aminoácidos de esta misma. Los grupos de alto puntaje en este, algunas veces competitivo, experimento son considerados estándares de facto en la técnica de predicción estructural proteica. Rosetta, el programa el cual está basado Roseta@home, ha sido usado desde CASP5 en el 2002. En el experimento CASP6 de 2004, Rosetta hizo historia siendo el primero en alcanzar niveles de resolución atómico de la predicción estructural de la proteína ab initio en su modelo presentado en el objetivo CASP T0281. El modelamiento ab initio es considerado una categoría especialmente difícil de poder predecir, porque no usa información del alineamiento estructural y debe contar con información del alineamiento múltiple de secuencia y de modelamiento de interacciones físicas dentro de la proteína. Rosetta@home está siendo usado en CASP desde el 2006, y estuvo entre los mejores predictores en todas las categorías en CASP7. Estas predicciones de alta calidad fueron posibles gracias a la potencia de cómputos de los voluntarios. El incremento de la potencia de cómputo permite a Rosetta@home tomar más muestras de regiones del espacio de configuración (las formas posibles que puede tener una proteína), que de acuerdo a la paradoja de Levinthal, se predice que sea de incremento exponencial con la longitud de la proteína.
Rosetta@home se usa también en predicciones de acoplamiento proteína-proteína, que determina la estructura de múltiples complejos proteicos, o estructura cuaternaria. Este tipo de interacción de proteínas afectan varias funciones celulares, incluyendo vínculos antígeno-anticuerpo e inhibidores de enzimas e importación y exportación celular; determinar estas interacciones es crítico para el diseño de drogas. Rosetta es usado en el experimento denominado Critical Assessment of Prediction of Interactions (CAPRI), que evalúa el estado del arte del campo de acoplamiento de las proteínas, similar a como CASP mide progresos en la predicción de la estructura proteica. La potencia de cómputo de Rosetta@home, ha sido citada como un factor importante en el rendimiento de este en CAPRI donde sus predicciones de acoplamiento han sido entre las más exactas y completas.
A principios de 2008, Rosetta fue usado para diseñar informáticamente una proteína con una función nunca observada en la naturaleza. Fue inspirado en un artículo de alto nivel publicado en 2004 que describía originalmente el diseño computacional de una proteína con actividad enzimática mejorada con respecto a su forma natural. El artículo desarrollado por el grupo de David Baker describe como puede ser hecha la proteína con los recursos disponibles por Rosetta@home y representa una importante demostración conceptual para este método de diseño. Este tipo de diseño de proteínas podría tener aplicaciones futuras en el descubrimiento de drogas, química verde y biorremediación.
Enfermedades abarcadas por la investigación Además de investigaciones sobre las predicciones básicas de estructuras proteicas, diseño y acoplamiento, Rosetta@home es también usado en investigaciones relacionadas con enfermedades. En el boletín Rosetta@home de David Baker se mencionan otros proyectos menores de investigación.