La era de la quimioterapia se inició en la década de 1917 con los primeros usos del gas mostaza y drogas antagónicas al ácido fólico para el tratamiento del cáncer. El desarrollo de medicamentos contra el cáncer se ha convertido en una industria multimillonaria. A pesar de que la mayor revolución en este campo se debe a la targeted therapy (terapia dirigida), muchos de los principios y limitaciones de la quimioterapia descubiertos por los primeros investigadores aún se aplican en la actualidad.

Los primeros esfuerzos (1940–1950)

Los inicios de la era moderna de la quimioterapia pueden ser relacionados directamente con el descubrimiento de que el gas mostaza, un agente químico de uso militar, podía ser usado con efectividad para el tratamiento contra el cáncer. Los farmacólogos, Louis S. Goodman y Alfred Gilman fueron reclutados por el Departamento de Defensa de los Estados Unidos para investigar el potencial terapéutico de la aplicación de los agentes activos de las armas químicas en la medicina. Autopsias y otros estudios en personas expuestas al gas mostaza había revelado una profunda disminución de la linfa. Goodman y Gilman razonaron que este agente podría ser usado en el tratamiento del linfoma, dado que éste es un tumor formado por células linfáticas. Entonces, realizaron sus experimentos en animales; desarrollaron linfomas en ratónes y demostraron que podían tratarlos con gas mostaza. Más adelante, y con la colaboración del cirujano de tórax, Gustav Linskog, inyectaron un agente derivado: la mustina (el prototipo de la quimioterapia anticancerígena por gas mostaza), en un paciente con linfoma no hodgkiniano. Los investigadores observaron una dramática reducción en la masa tumoral del paciente. A pesar de que este efecto duró solo unas pocas semanas, aquel fue el primer paso en la demostración de que el cáncer podía ser tratado con agentes farmacológicos. (Goodman et al 1946).

Otro paso adelante: los antimetabolitos

Poco después de la Segunda Guerra Mundial, se realizaría un segundo gran avance en el desarrollo de quimioterapia. Sidney Farber, un patólogo de la Escuela Médica de Harvard, estudiaba los efectos del ácido fólico en los pacientes con leucemia. El ácido fólico, una vitamina esencial para el metabolismo del ADN (no se conocía la importancia del ADN en ese momento), había sido descubierto por Lucy Wills, mientras trabaja en la India en 1937. Dicho agente parecía estimular la proliferación de células de leucemia linfoblástica aguda cuando era administrada a niños con dicho tipo de cáncer. En uno de los primeros ejemplos de diseño racional de medicamentos (más que un descubrimiento accidental), en colaboración con Harriett Kilte y los químicos de los Laboratorios Lederle, Farber usó metabolitos análogos. Estos fueron, primero la aminopterina y luego amethopterina (hoy metotrexato), que eran antagónicos al ácido fólico, y bloqueaban la función de las enzimas que requerían metabolitos. Cuando se administraron a niños con leucemia linfoblástica aguda en 1948, estos agentes se convirtieron en las primeras drogas que indujeron la remisión en niños con leucemia linfoblástica aguda. La remisión fue breve, pero el principio había quedado establecido: los antimetabolitos podían suprimir la proliferación de células malignas, y podían, de esta forma, restablecer el funcionamiento normal de la médula ósea.

Es por este valioso aporte que Farber se encontró con una gran resistencia para proseguir sus estudios, en momentos en que la comunidad médica creía que la leucemia era incurable, y que los niños deberían ser dejados morir en paz. Más adelante, en 1948, una artículo de Farber en la revista New England Journal of Medicine fue víctima de incredulidad y del ridículo. En el mismo reporte había apreciado ampliamente la cooperación y guía de los famosos bioquímicos, Dr. Y. SubbaRow (director de la división de investigación de Lederle Labs, una división de American Cyanamid company, Pearl River, NY) quien había sintetizado y suministrado los químicos Aminopterina y luego Amithopterina para sus experimentos clínicos.

Cabe destacar que una década después en el Instituto Nacional contra el Cáncer de los Estados Unidos (NCI), Roy Hertz y Min Chiu Li descubrieron que el mismo tratamiento sobre la base solo de Metotrexato podía curar el coriocarcinoma en 1958. Este fue el primer tumor sólido que fue curado por Quimioterapia.

6-MP, alcaloides vinca y un "National Treatment Effort" por parte de EE. UU.

Joseph Burchenal, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en New York, con la ayuda de Farber, inició su propio estudio sobre el metotrexato y encontró los mismos efectos. Entonces decidió intentar y desarrollar antimetabolitos de la misma forma que Farber, haciendo pequeños cambios en un metabolito necesario para la división celular. Con la ayuda de George Hitchings y Gertrude Elion, dos químico farmacéuticos quienes trabajaban en la Burroughs Wellcome Company en Tuckahoe, muchos análogos de la purine fueron probados, hasta que llegaron al descubrimiento del 6-mercaptopurine (6-MP), el cual, posteriormente mostró ser una droga antileucémica altamente activa.

El grupo de productos naturales de la compañía Eli Lilly encontró que los alcaloides de la Catharanthus de Madagascar (Vinca rosea), originalmente descubierta como un contenedor de drogas contra la diabetes, bloqueaba la proliferación de células tumorales. Posteriormente, el efecto antitumoral de los alcaloides vinca (por ejemplo vincristina), fue comprendido debido al estudio de sus habilidades para inhibir la polimerización microtubular, y por lo tanto, la división celular.

El Congreso de los Estados Unidos creó un National Cancer Chemotherapy Service Center (NCCSC) en la NCI en 1955, en respuesta a los sucesos anteriores. Este fue el primer programa federal que promovió el descubrimiento de drogas contra el cáncer, no como la mayoría de compañía farmacéuticas que ya no están interesadas en el desarrollo de drogas contra el cáncer. La NCCSC desarrollo las metodologías y las herramientas más importantes (como cell lines y animal models) para el desarrollo de la quimioterapia.

Quimioterapia combinativa (tratamiento combinado)

derecha|Dr. Vincent T. DeVita, Jr.|143x143px En 1965, ocurrió el mayor avance en terapia contra el cáncer. James Holland, Emil Freireich, y Emil Frei formularon la hipótesis que la quimioterapia podría seguir una estrategia similar a la usada por la terapia antibiótica contra la tuberculosis: la combinación de drogas, cada una con un mecanismo de acción diferente. Ll

Las células cancerosas podrían mutar considerablemente hasta volverse resistente a un agente invididual, pero, usando diferentes drogas concurrentemente sería más difícil para el tumor desarrollar resistencia a la combinación. Holland, Freireich, y Frei administraron simultáneamente metotrexato (un antimetabolito), vincristina (un alcaloide Vinca), 6-mercaptopurina (6-MP) y prednisona (juntos, nos referimos a ellos como régimen POMP) e indujeron una remisión de larga duración en niños con ALL. Con refinamientos incrementales del régimen original, usando estudios clínicos aleatorios hecho en el St. Jude Children's Research Hospital, el Medical Research Council de Reino Unido (Protocolos UKALL) y grupos de pruebas alemanes Berlín-Fráncfort del Meno-Münster (Protocolos ALL-BFM), ALL en niños se ha vuelto una enfermedad con muy altas probabilidades de curación.

Este método se extendió a los Linfomas en 1963 gracias a estudios de Vincent T. DeVita y George Canellos en el NCI, el cual había estado probando a finales de la década de 1960 que el gas mostaza, vincristina, procarbazina y prednisona (el régimen MOPP) podía curar pacientes con linfomas de Hodgkin y no hodgkinianos. En la actualidad, casi todos los regímenes de quimioterapia exitosos usan este paradigma de múltiples drogas administradas simultáneamente.

Terapia adyuvante

Como predijeran los estudios en animales, las drogas eran más efectivas cuando se usaban en pacientes con tumores de poco volumen. Otra estrategia importante desarrollada a partir de ello fue que si la carga del tumor podía ser reducida primero vía quirúrgica, entonces la quimioterapia podía ser capaz de limpiar y mantener en bajo porcentaje las células malignas, incluso si dicho tratamiento no hubiera sido lo suficientemente potente para destruir el tumor en su totalidad. Este método fue llamado: "Terapia adyuvante". Emil Frei primero demostró este efecto: altas dosis de metotrexato prevenían la recurrencia de osteosarcoma y luego de proseguía con la remoción quirúrgica del tumor primario. El 5-fluorouracil, un inhibidor de la síntesis del ADN, fue después propuesto para disminuir la tasa de mortalidad cuando se usaba como adyuvante a la cirugía en tratamientos a pacientes con cáncer de cólon. Similarmente, las pruebas landmark trials de Bernard Fisher, jefe del Proyecto Nacional de Adyuvantes en Cirugías de Seno e Intestino, y de Gianni Bonadonna, trabajando en el Istituto Nazionale Tumori di Milano (Italia), probaron que la quimioterapia adyuvante después de la extirpación completa del tumor de seno, disminuía significativamente la tasa de mortalidad, particularmente en casos de cáncer avanzado.

Drogas descubiertas en la NCI y en otras partes

Iniciativas de Zubrod

156x156px|miniatura|Dr. Gordon Zubrod (NCI) En 1956, C. Gordon Zubrod, quien había liderado formalmente el desarrollo de agentes antimalaria para el ejército de los Estados Unidos, llegó a la División de Tratamiento de Cáncer de la NCI y lideró el desarrollo de nuevas drogas. En los dos décadas que siguieron a la creación de la NCCSC, un gran número de grupos cooperativos de pruebas clínicas se desenvolvía bajo los auspicios de la NCI para probar agente anticancerígenos. Zubrod tenía un particular interés por los productos naturales, y estableció un programa amplio para recolectar y probar plantas y fuentes marinas; un controversial programa que llevó al descubrimientos de los taxanes en 1964 y los camptothecinos in 1966. Ambas clases de droga fueron aisladas y descritas en el laboratorio de Monroe Wall en el Research Triangle Institute.

Los taxanos

El Paclitaxel (Taxol) fue un novedoso agente antimitótico que promovía el ensamblado microtubular. Este agente era muy difícil de sintetizar y sólo podía ser obtenido de la corteza del Taxus brevifolia (tejo), lo cual forzaba a la NCI a realizar el costoso trabajo de extracción de grandes cantidades de dicho árbol desde tierras públicas. En 1987, 23 años después de su descubrimiento y cuatro años más tarde de iniciadas las pruebas clínicas en tumores sólidos, fue probada su efectivdad en la terapia contra el cáncer al ovario. Notablemente, este agente, no obstante desarrollado por la NCI en sociedad con Bristol-Myers Squibb, fue exclusivamente comercializado por la BMS quien obtuvo beneficios del Taxol por mil millones de dólares, a pesar de que la copia del trabajo inicial fuera financiada por los contribuyentes estadounidenses.

Las camptothecinas Otra clase de droga original de la NCI fueron las camptothecinas. El Camptothecin, derivado de un árbol ornamental chino, inhibe la topoisomerasa I, una enzima que permite el desenrollado del ADN. A pesar de los promisorios resultados de los estudios preclínicos, el agente tenía una pequeña actividad antitumoral en las primeras pruebas clínicas, y su dosis se veía limitada por su nefrotoxicidad a los riñones: su anillo lactone es inestable y de pH neutral, esto hacía que en el entorno ácido de los riñones se vuelva activo, dañando los túbulos renales. En 1996 un análogo más estable, el irinotecan, ganó la aprobación de la FDA para el tratamiento de cáncer de cólon. Más adelante, este agente podría ser usado también en el tratamiento de cáncer de mama y cáncer de pulmón.

Agentes basados en platino