La ataxia-telangiectasia, también conocida como síndrome de Louis-Bar, es una enfermedad hereditaria con un patrón de herencia autosómica recesiva. Está causada por una mutación en el gen ATM, localizado en el cromosoma 11, y que codifica para una proteína fosfatidilinositol-3-cinasa.OMIM: Ataxia telangiectasia. Consultado el 21 de mayo de 2014
Herencia thumb|150px|Gen autosómico recesivo. Modo de herencia entre dos portadores de un gen autosómico recesivo y monogénico. La Ataxia Telangiectasia se hereda como un trastorno autosómico recesivo. El gen responsable de la enfermedad ha sido identificado y se sabe que se encuentra en el cromosoma 11, concretamente en a posición 11q22-23. Éste gen controla la producción de una enzima del tipo –fosfatidilinositol- 3-cinasa, involucrada en respuestas celulares y control de ciclo. La identificación del gen específico responsable de la ataxia telangiectasia ha hecho posible la detección de portadores y el diagnóstico prenatal.
Genética molecular
El gen normal tiene 66 exones y c ADN de 13-kb. Sin embargo, entre las variantes alélicas patológicas se han llegado a encontrar más de 500 mutaciones únicas, muchas de las cuales resultan en la ausencia de la proteína ATM. De hecho, la mayoría de los individuos afectados en América del Norte heredan mutaciones diferentes de cada progenitor, es decir, son heterocigotos compuestos.Concannon & Gatti 1997, Gatti et al 2001 En cuanto al producto del gen silvestre, la ATM serina-proteína quinasa normal presenta 3056 aminoácidos. Su función consiste en la detección de roturas de doble cadena de ADN, en la coordinación de los puntos de control del ciclo celular antes de la reparación, y en reclutamiento de otras proteínas que intervienen en la reparación del daño.
Aproximadamente el 1% de los individuos con A-T, tienen mutaciones que permiten la expresión normal de la proteína ATM, pero ésta carece de actividad quinasa.
Sin embargo, variantes no canónicas como la inserción de un retrotransposón, que no se habían estudiado frecuentemente hasta hace unos años, parecen tener en realidad implicaciones terapéuticas. Así lo demuestra un reciente estudio, llevado a cabo en una cohorte de 235 pacientes de AT de un hospital infantil de Boston, en el que mediante el uso de técnicas de secuenciación masiva y estudios in vitro, se determinó que las inserciones de retroelementos en el gen ATM son las causantes del desarrollo de la enfermedad en un 5.5% de los pacientes, y que las inserciones se producen en regiones no codificantes en el 92,3% de los casos.thumb|Esquema de inserción Alu en gen ATM de un paciente con Ataxia Telangiectasia. Inserción del elemento Alu en el intrón 5, a 18 pares de bases del exón 6 del gen
Esto sucede porque inserciones de retroelementos, en especial elementos Alu, cerca de un límite de exón-intrón, provoca cambios en los sitios de splicing, lo que provoca que haya un exón que queda excluido del mensajero maduro. Esto provoca la aparición de codones de parada prematuros y que ATM se degrade y no sea funcional. Además, la inserción del pseudogén DUSP16 en ATM también puede dar lugar a pérdida de función de ATM, ya que da lugar a la aparición de un exón críptico en el mensajero maduro debido a la aparición de nuevos sitios aceptores y dadores de splicing, que, de nuevo, genera codones de parada prematuros.
Epidemiología Afecta por igual a individuos de todas las etnias. La incidencia a nivel mundial se estima en 1 caso por cada entre 40.000 y 100.000 nacidos, por lo que se considera una enfermedad rara.
Cuadro clínico
El primer síntoma que se presenta es generalmente ataxia, un término médico que se usa para describir un modo de andar inestable. Los niños con Ataxia Telangiectasis (A-T) pueden ladearse cuando se paran o se sientan, y balancearse o tambalearse cuando caminan. Esto se debe a anormalidades neurológicas que afectan la parte del encéfalo (cerebelo) que controla el equilibrio. Los primeros síntomas de la enfermedad comienzan a detectarse cuando el niño comienza a caminar, generalmente entre los 12 y los 18 meses de vida. En esta etapa temprana, se piensa a veces de forma incorrecta que los niños tienen parálisis cerebral o trastornos neurológicos indefinidos.
El diagnóstico específico puede ser difícil de realizar cuándo la enfermedad aparece por primera vez. Algunos de los síntomas neurológicos posteriores incluyen anormalidades en los movimientos de los ojos, contracciones rápidas alternantes (nistagmo) y dificultad al iniciar movimientos voluntarios apraxia oculomotora. También existe dificultad en el uso de los músculos necesarios para el habla (disartria) y la deglución. La telangiectasia, dilatación de los vasos sanguíneos, generalmente comienza a aparecer entre los 2 y 8 años y se da en la porción blanca del ojo (conjuntiva), aunque también es posible encontrarla en las orejas, cuello y extremidades.
Otra característica clínica de esta enfermedad es la mayor susceptibilidad a infecciones que presentan los individuos que la padecen y es debido a las inmunodeficiencias que presentan. Estas afectan sobre todo a los pulmones y senos paranasales, y suelen ser causadas por bacterias o virus. Aunque la mayoría de los pacientes con A-T generan anticuerpos contra antígenos ajenos, algunas de estas respuestas pueden ser insuficientes, particularmente aquellas dirigidas contra polisacáridos bacterianos de la membrana externa. Esto podría estar asociado con niveles anormales de inmunoglobulinas – IgA, ausente en 70% de los pacientes; o IgE, ausente en 80% de los casos.
Los pacientes con A-T pueden presentar defectos tanto en el sistema de linfocitos T como en el sistema de linfocitos B. Pueden tener menor cantidad de linfocitos T en sangre y estas anormalidades por lo general se encuentran relacionadas con la presencia de un timo pequeño o inmaduro. Por último, los enfermos que padecen ataxia telangiectasis tienen un mayor riesgo de manifestar determinados tipos de cáncer, particularmente del sistema inmune, como linfoma y leucemia.
Síntomas Disminución en la coordinación de movimientos (ataxia) a finales de la infancia, Marcha espasmódica e inestable Disminución del desarrollo mental que se demora o se detiene después de los 10 a 12 años de edad Decoloración de áreas de piel expuestas a la luz solar Decoloración de la piel (manchas de color café con leche en la piel) Vasos sanguíneos dilatados (telangiectasia) en la piel de la nariz, las orejas y en la parte interna del codo y la rodilla y en la esclerótica de los ojos Movimientos espasmódicos o anormales de los ojos (nistagmo) hacia el final de la enfermedad Encanecimiento prematuro Convulsiones Sensibilidad a la radiación, incluyendo los rayos X médicos Infecciones respiratorias severas que se repiten
Tipos Teniendo en cuenta todas estas características, podemos distinguir dos tipos de ataxia telangiectasia:
Ataxia-telangiectasia clásica La ataxia-telangiectasia (A-T) clásica se caracteriza por una progresiva ataxia cerebelosa entre las edades de uno y cuatro años, apraxia oculomotora, dificultad en el habla, coreoatetosis, telangiectasia conjuntiva, infecciones frecuentes, inmunodeficiencia y un mayor riesgo de cáncer, especialmente leucemia y linfoma. Los individuos con A-T son inusualmente sensibles a la radiación ionizante. Otras características incluyen el envejecimiento prematuro, anormalidades endocrinas (como la diabetes mellitus insulino-resistente) y dificultades en el aprendizaje. El síndrome A-T varía poco de una familia a otra en sus últimas etapas, aunque el tiempo de aparición y la velocidad de progresión de los síntomas sí pueden hacerlo. La característica más evidente y preocupante de ésta tipología es la ataxia cerebelosa progresiva. Poco después de empezar a caminar, los niños con A-T comienzan a tambalearse al andar. Aunque el estado neurológico de algunos niños parece mejorar a partir de los 2-4 años, la ataxia comienza a progresar de nuevo; por lo que ésta que parece observarse podría deberse a la rápida capacidad de aprendizaje de los niños pequeños en general. A la edad de diez años, la mayoría de los niños necesitan una silla de ruedas y son dependientes para realizar cualquier tipo de actividad cotidiana como vestirse, comer o lavarse. Las inmunodeficiencias están presentes en el 60-80% de los individuos con A-T clásica. No es progresiva, aunque es variables y no se correlacionan bien con la frecuencia, gravedad o espectro de infecciones.Nowak-Wegrzyn et al 2004Pashankar et al 2006]. En cuanto a las infecciones, su frecuencia y gravedad se correlaciona más con el estado nutricional general que con el estado inmune. El riesgo de cáncer en estos individuos es del 38%, constituyendo la leucemia y el linfoma el 85% de los tumores malignos. Los niños más pequeños tienden a tener leucemia linfocítica aguda (LLA) y los de mayor edad pueden tener una leucemia más agresiva de células T. Los linfomas son generalmente de células B. En los últimos 20 años, la esperanza de vida de las personas con A-T ha aumentado considerablemente y hoy en día superan los 25 años de edad y algunos de ellos han llegado a los 50.
Ataxia-telangiectasia no clásica Los fenotipos distintos a la forma clásica de A-T asociados con homocigosis o heterocigosis compuesta por dos mutaciones deletéreas en ATM son: Atrofia muscular espinal.Hiel et al 2006 Este fenotipo también se asocia con niveles reducidos de la proteína ATM. A-TFresno, un fenotipo que combina características del síndrome de Nimega (NBS, Nijmegen breakage syndrom) y de A-TCurry et al 1989Gilad et al 1998 Distonía progresiva. A-T variantes. A veces los síntomas de individuos con A-T no se encuentran en los criterios de diagnóstico, como por ejemplo, la combinación de ataxia progresiva, ausencia de telangiectasia y concentraciones normales de AF.
Heterocigóticos Los individuos heterocigotos no presentan un riesgo mayor que el resto de la población de desarrollar problemas manifestaciones neurológicas, pero su probabilidad de sufrir cáncer (especialmente de mama) se aumenta hasta cuatro veces.Swift et al 1991Stankovic et al 1998Geoffroy-Perez et al 2001Olsen et al 2001Teraoka et al 2001Renwick et al 2006 Pylkäs et al 2007Concannon et al 2008 Se han observado mutaciones en ATM en muchas células tumorales y germinales en varias formas de leucemia y linfoma, incluyendo la leucemia linfoblástica aguda (ALL), la leucemia linfocítica crónica (LLC) y leucemia de células T prolinfocítica (T-PLL).Oguchi et al 2003Yamaguchi et al 2003Eclache et al 2004 El riesgo de cáncer probablemente depende de múltiples factores incluyendo el tipo de tumor, la edad de aparición del cáncer, y si el heterocigoto es portador de una mutación sin sentido o una mutación truncada.Gatti et al 2001Concannon 2002Scott et al 2002Spring et al 2002
Diagnóstico clínico
El diagnóstico de A-T se basa en los hallazgos clínicos, incluyendo trastornos del habla, ataxia troncal y apraxia oculomotora entre otros síntomas, además de antecedentes familiares. Algunas pruebas que apoyan el diagnóstico incluyen niveles bajos de la proteína ATM intracelular, elevada concentración sérica de alfa-fetoproteína, translocación cromosómica 7; 14 en el análisis cromosómico de sangre periférica, inmunodeficiencia y radiosensibilidad demostrada por ensayos in vitro. A continuación se detallan algunas pruebas que permiten confirmar el diagnóstico de la enfermedad.
Pruebas
Concentración sérica de alfa-fetoproteína (AFP): La concentración sérica de AFP se encuentra por encima 10 ng/ml en más del 95% de los individuos con A-T. No obstante, hay que tener presente que dicha concentración puede ser superior a los valores normales en niños no afectados hasta la edad de 24 meses.