thumb|Serotonina. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o (ISRS) son una clase de compuestos generalmente usados como antidepresivos en el tratamiento de cuadros depresivos, trastornos de ansiedad, y algunos trastornos de personalidad.

Se cree que los ISRS incrementan los niveles extracelulares del neurotransmisor serotonina al inhibir su recaptación hacia la célula presináptica, por lo que aumenta la cantidad de serotonina en la hendidura sináptica disponible para unirse al receptor postsináptico.

Presentan distintos grados de selectividad para otros transportadores de monoamina, en donde los ISRS puros tienen una afinidad de unión débil con los transportadores de dopamina y norepinefrina.

Los ISRS son la primera clase de fármaco psicotrópico descubierta usando el proceso llamado diseño racional de fármacos, un proceso que comienza con la identificación de un objetivo biológico específico y consiste en la creación de una molécula diseñada para afectar dicho objetivo. Son los antidepresivos más prescritos en muchos países. La eficacia de los ISRS está comprobada. Son la opción de más alto valor para los pacientes.

Usos médicos La indicación principal para los ISRS es la depresión clínica. Los ISRS son frecuentemente prescritos para los trastornos de ansiedad, tal como la fobia social, trastornos de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastornos de la conducta alimentaria, dolor crónico y, ocasionalmente, para el trastorno por estrés postraumático (TEPT). También son frecuentemente usados para tratar el trastorno de despersonalización, aunque generalmente con resultados insatisfactorios.

Depresión Los antidepresivos son recomendados por el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (National Institute for Health and Clinical Excellence) (NICE) para el tratamiento de primera línea de la depresión grave y para el tratamiento de la depresión leve a moderada que persiste después de medidas conservadoras, como la terapia cognitiva.

Un estudio exhaustivo realizado por el NICE concluyó que los antidepresivos no tienen ninguna ventaja sobre el placebo en el tratamiento de la depresión leve a corto plazo, pero que la evidencia disponible apoya el uso de antidepresivos en el tratamiento de la distimia y otras formas de depresión crónica leve. Los ISRS son más recomendados que los tricíclicos debido a su mejor tolerabilidad.

En otros estudios se llegó a la conclusión general de que los antidepresivos son de poca utilidad clínica en casos de depresión leve a moderada, pero a diferencia del estudio NICE, no discriminó entre los pacientes con depresión aguda y crónica.

Dos metaanálisis de ensayos clínicos (2008 y 2010), encontraron que en la depresión leve y moderada, el efecto de los ISRS es pequeño o nulo en comparación con el placebo, mientras que en la depresión grave el efecto de los ISRS es "sustancial". Los antidepresivos de segunda generación aparecieron igualmente eficaz/ineficaz.

Un metaanálisis ampliamente difundido de 2008 combinó 35 ensayos clínicos presentados a la FDA antes de la concesión de licencias a cuatro nuevos antidepresivos, incluyendo los ISRS paroxetina y fluoxetina, el antidepresivo no-ISRS nefazodona, y el IRSN (inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina) venlafaxina.

Los autores encontraron que, aunque el efecto de los antidepresivos frente al placebo era estadísticamente significativo, no superaba los criterios de NICE para un efecto clínicamente significativo. En particular, encontraron que el efecto era muy pequeño para la depresión moderada, pero aumentaba con la gravedad hasta alcanzar 'significación clínica' para la depresión muy grave.

La relación entre la gravedad y la eficacia se atribuye a una reducción del efecto placebo en pacientes con depresión severa, más que a un aumento en el efecto del medicamento. Algunos investigadores han puesto en duda la base estadística de este estudio sugiriendo que subestima el efecto de los antidepresivos.

Una revisión de 2010 llegó a conclusiones similares: en la depresión leve y moderada, el efecto de los ISRS es muy pequeño o nulo en comparación con el placebo, mientras que es clínicamente significativo en la depresión severa.

Sin embargo, este análisis incluía solo 6 estudios de los más de 2000 que se han realizado, involucraba solo a dos medicamentos, y no incluía estudios con periodos placebo de lavado típicamente usados como controles.

Trastorno de ansiedad generalizada Los antidepresivos son recomendados por el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (National Institute for Health and Clinical Excellence) (NICE) para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) que no haya respondido a medidas conservadoras, como las actividades de educación y de autoayuda.

El TAG es un trastorno común cuya característica central es la preocupación excesiva por un número de acontecimientos diferentes. Los síntomas principales son la ansiedad excesiva por múltiples acontecimientos y temas y la dificultad para controlar los pensamientos preocupantes que persisten durante al menos 6 meses.

Los antidepresivos proporcionan una reducción, de modesta a moderada, de la ansiedad en el TAG y sus efectos son superiores a los del placebo en el tratamiento del TAG. La eficacia de distintos antidepresivos es similar.

Trastorno obsesivo-compulsivo Los ISRS son recomendados para el tratamiento de segunda línea en pacientes adultos con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) con deterioro funcional leve y como tratamiento de primera línea para las personas con deterioro funcional moderado o grave.

En los niños, los ISRS pueden ser considerados como tratamiento de segunda línea en aquellos pacientes con deterioro funcional moderado-a-severo, con un control riguroso de los efectos psiquiátricos adversos.

Los ISRS son eficaces en el tratamiento del TOC; los pacientes tratados con ISRS son aproximadamente dos veces más propensos a responder al tratamiento comparados a los tratados con placebo.

Trastornos de alimentación Los antidepresivos se recomiendan como primer paso alternativo o adicional a los programas de autoayuda en el tratamiento de la bulimia nerviosa. Los ISRS (en particular la fluoxetina) son preferidos a otros antidepresivos debido a su aceptabilidad, tolerabilidad y su reducción superior de los síntomas en los ensayos a corto plazo. La eficacia a largo plazo sigue siendo mal caracterizada.

Recomendaciones similares se aplican al trastorno por atracón. Los ISRS ofrecen reducciones a corto plazo en el comportamiento de atracones, pero no se han asociado con una pérdida de peso significativa.

Los ensayos clínicos han generado resultados principalmente negativos para el uso de los ISRS en el tratamiento de la anorexia nerviosa.

Las guías de tratamiento del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica recomiendan no utilizar los ISRS en este trastorno.

Los de la Asociación Americana de Psiquiatría nota que los ISRS no confieren ninguna ventaja con respecto a la ganancia de peso, pero que pueden ser utilizados para el tratamiento de condiciones depresivas, de ansiedad o trastornos obsesivo-compulsivos coexistentes.

Recuperación de accidentes cerebrovasculares Los ISRS se han usado en el tratamiento de pacientes con accidente cerebrovascular, tanto para los que presentan síntomas de depresión como para los que no los presentan. Un metaanálisis reciente de ensayos clínicos aleatorizados y controlados encontró un efecto estadísticamente significativo de los ISRS en la dependencia, déficit neurológico, la depresión y la ansiedad. No hubo ningún efecto estadísticamente significativo sobre la mortalidad, déficit motores, o cognición.

Eyaculación precoz Una desventaja general de los ISRS en el tratamiento de la eyaculación precoz es que requieren un tratamiento diario continuo para retrasar la eyaculación significativamente.

Para el tratamiento ocasional "a pedido", a pocas horas antes del coito, la clomipramina dio mejores resultados que la paroxetina en un estudio, mientras que en otro estudio tanto la sertralina como la clomipramina fueron indistinguibles de la técnica de pausa-compresión e inferiores a la paroxetina.

La investigación más reciente, realizada en 2007, sugiere que el tratamiento "a pedido" con sildenafilo (Viagra) ofrece una mejora notable en la satisfacción sexual y el retraso de la eyaculación en comparación con la paroxetina diaria, con la sertralina, paroxetina o clomipramina "a pedido", y con la técnica de pausa-compresión.

Efectos adversos Los efectos secundarios generales se presentan en su mayoría durante las primeras 1-4 semanas, mientras que el cuerpo se adapta al medicamento (con la excepción de los efectos secundarios sexuales, que tienden a ocurrir más tarde en el tratamiento). De hecho, a menudo toma 6-8 semanas para que el medicamento alcance todo su potencial (el comienzo lento se considera un inconveniente del tratamiento con ISRS). Casi todos los ISRS son conocidos por causar uno o más de estos síntomas: náusea/vómitos somnolencia cefalea (muy común como efecto secundario de corta duración) bruxismo sueños muy vívidos o extraños mareos midriasis (dilatación de la pupila) cambios en el apetito insomnio o cambios en el sueño diarrea excesiva pérdida/aumento de peso (medido por un cambio en el peso corporal de 3 kilogramos) aumento del riesgo de fracturas óseas en 1,7 veces cambios en el comportamiento sexual (vea la siguiente sección) aumento de los sentimientos de depresión y ansiedad (que a veces podrían provocar ataques de pánico) manía temblores disfunción autónoma incluyendo hipotensión ortostática, incremento o disminución en la sudación acatisia ideación suicida (pensamientos de suicidio) fotosensibilidad parestesia trastornos cognitivos síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética

Muchos de los efectos secundarios desaparecen después de la fase de adaptación, cuando los efectos antidepresivos comienzan a tomar efecto. Sin embargo, a pesar de ser llamados generales, los efectos secundarios y sus duraciones son muy individuales y específicos al medicamento utilizado.

Por lo general, el tratamiento se inicia con una pequeña dosis para ver cómo el cuerpo del paciente reacciona con el fármaco, después la dosis se puede ajustar (por ejemplo, Prozac en el Reino Unido se inicia a una dosis de 20 mg, y luego se ajusta según sea necesario a 40 mg o 60 mg).

Si el fármaco resultara ineficaz, o los efectos secundarios se volvieran intolerables para el paciente, otra ruta común es cambiar el tratamiento ya sea a otro ISRS, o a un IRSN.Un importante estudio en el uso de antidepresivos y su papel en la terapia escalonada se puede encontrar en el ensayo STAR*D.

Un posible efecto secundario es la manía o hipomanía. Los usuarios con algún tipo de trastorno bipolar están bajo un riesgo mucho más alto; sin embargo la manía inducida por ISRS en pacientes previamente diagnosticados con depresión unipolar podría provocar episodios bipolares; sin embargo, según el DSM IV-TR, el diagnóstico de un trastorno bipolar requiere que los síntomas del individuo no provengan de los efectos secundarios de medicamentos, toxinas, abuso de drogas u otra condición médica general.

Disfunción sexual

Los ISRS pueden provocar varios tipos de disfunción sexual tal como anorgasmia, disfunción eréctil, y disminución del libido. Los primeros estudios encontraron que los efectos secundarios sexuales no eran significativamente diferentes del placebo, pero dado que estos estudios se basaron en información espontánea, la frecuencia fue probablemente subestimada.