La metformina, o el preparado comercial clorhidrato de metformina, es un fármaco antidiabético de aplicación oral del tipo biguanida. Se utiliza comúnmente en el tratamiento y la prevención de la diabetes mellitus tipo 2, antes conocida como diabetes no insulinodependiente, particularmente en pacientes con sobrepeso, así como en niños y personas que presentan una función renal normal. Se indica por sí sola como adyuvante del ejercicio físico y la dieta en pacientes cuya hiperglucemia no puede ser controlada sólo con modificaciones en la dieta.Basak SCh, Kumar KS y Ramalingan M. Design and release characteristics of sustained release tablet containing metformin HCl. Revista Brasileira de Ciencias Farmaceuticas. 2008; 44 (3): 477-483. doi: 10.1590/S1516-93322008000300018
La metformina es tan efectiva reduciendo los niveles elevados de glucosa en sangre como las sulfonilureas, las tiazolidinedionas y la insulina. A diferencia de muchos otros antidiabéticos, por sí sola, la metformina no produce hipoglucemia. La metformina también reduce los niveles de LDL y triglicéridos circulantes en la sangre y puede ayudar a perder peso.GUIMARAES, Camila et al. Tolerability and effectiveness of fluoxetine, metformin and sibutramine in reducing anthropometric and metabolic parameters in obese patients (en inglés). Arq Bras Endocrinol Metab [online]. 2006, vol.50, n.6 [Consultado el 6 de agosto de 2009], pp. 1020-1025. ISSN 0004-2730. doi: 10.1590/S0004-27302006000600007. En el año 2009, la metformina era uno de dos antiglicemiantes orales que pertenecen a la lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud, junto con la glibenclamida,(Marzo de 2007) , 15tva edición, Organización Mundial de la Salud, pág 21. Último acceso 6 de agosto de 2009. y es el único medicamento conocido capaz de prevenir las enfermedades cardiovasculares asociadas a la diabetes.Metformina como reductor del riesgo cardiovascular:
Rappaport J, Fonseca V, 2005 Case-Based Study: From Prediabetes to Complications—Opportunities for Prevention. PLoS Med 2(2): e40. doi:10.1371/journal.pmed.0020040. Último acceso 6 de agosto de 2009.
No se recomienda sobrepasar los 2g de metformina al día. Para evitar al máximo las reacciones adversas se indica la metformina a dosis bajas y consumirla durante las comidas. Algunos preparados comerciales combinan la metformina con clorpropamida o nateglinida.
Historia Las biguanidas, como la metformina, la fenformina y la buformina, estas dos últimas ya retiradas del mercado, tienen su origen histórico en la planta Galega officinalis (ruda cabruna o galega) que se empleaba en la época medieval para reducir la micción exagerada de los diabéticos; también se empleaba en enfermos de peste para aumentar la sudoración y como galactogogo en vacas. El principio activo que contiene dicha planta es galegina o isoamilenguanidina.
derecha|miniaturadeimagen|Galega officinalis, una fuente natural de galegina.
En 1918 se redescubrió la utilidad de la planta como tratamiento antihiperglicemiante (que no hipoglicemiante), identificándose tres derivados de la guanidina: monoguanidinas (galegina), diguanidinas (sintalina) y biguanidas, formadas por la unión de dos moléculas de guanidina y la eliminación de un radical amino.
En el año 1922, la metformina (dimetildiguanida) fue sintetizada por Emil Werner y James Bell como el resultado de la reacción entre hidrocloruro de dimetilamina y 2-cianoguanidina.
En 1929 Slotta y TschescheVéase resumen («Abstracts»), v.23, 42772 (1929) descubrieron su acción de disminución de los niveles de glucosa en sangre de conejos, señalando que era el más potente de los análogos de la biguanida hasta entonces estudiado. Como ocurrió con otros análogos de la biguanida, los resultados de Slotta y Tschesche pasaron al olvido, eclipsados fundamentalmente por la insulina.
Con el tiempo, el interés en la metformina reapareció al final de la década de 1940. Luego, en 1950 se demostró que la metformina, a diferencia de otros compuestos similares, no causaba una disminución en la presión arterial y la frecuencia cardíaca en los animales de experimentación. Ese mismo año, un médico filipino, Eusebio Y. García,Información sobre Eusebio Y. Garcia, véase: utilizó la metformina, que llamó «fluamina», para tratar la gripe y señaló que el medicamento lograba bajar los niveles de azúcar en sangre hasta límites fisiológicos en los pacientes tratados y sin toxicidad. García también le atribuyó a la metformina acciones bacteriostáticas, antivirales, antipalúdicas, antipiréticas y analgésicas.Citado de: Chemical Abstracts, v. 45, 24828 (1951)
Mientras trabajaba en el Hospital de la Pitié-Salpêtrière, el diabetólogo francés Jean Sterne, estudió las propiedades antihiperglucémicas de la galegina, un alcaloide aislado de la misma planta Galega officinalis, estructuralmente relacionada con la metformina, y que había sido usado como antidiabético previo a la aparición de las sintalinas. Posteriormente, mientras trabajaba en Laboratorios Aron en Suresnes (un suburbio de París, en Francia), Sterne encontró motivación en el informe de García y trabajó sobre la base de las bondades de la metformina sobre el azúcar en la sangre. Sterne fue el primero en usar la metformina en seres humanos como terapia para el tratamiento de la diabetes y acuñó el nombre de «glucophage» (comedor de glucosa) con el que nombró al fármaco y finalmente publicó sus resultados en 1957.
A principios de la década de los 70, la fenformina y la buformina fueron retiradas del mercado debido a la producción de acidosis láctica y una mayor mortalidad cardiovascular por lo que el interés científico se centró en la metformina.
La metformina fue aprobada en Canadá en 1972, pero no recibió la aprobación por las autoridades pertinentes en los Estados Unidos sino hasta 1995. Recientemente se ha estudiado el uso de la metformina en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, así como los beneficios sobre la salud de personas sin diabetes.Lund SS, Tarnow L, Astrup AS, Hovind P, Jacobsen PK, et al. (2008) Effect of Adjunct Metformin Treatment in Patients with Type-1 Diabetes and Persistent Inadequate Glycaemic Control. A Randomized Study (en inglés). PLoS ONE 3(10): e3363. doi:10.1371/journal.pone.0003363. Último acceso 26 de mayo de 2010.Citation: Onken B, Driscoll M (2010) Metformin Induces a Dietary Restriction–Like State and the Oxidative Stress Response to Extend C. elegans Healthspan via AMPK, LKB1, and SKN-1 (en inglés). PLoS ONE 5(1): e8758. doi:10.1371/journal.pone.0008758. Último acceso 26 de mayo de 2010.
Descripción La síntesis química de la metformina, descrita originalmente en 1922 y reproducida posteriormente en varios estudios y publicaciones, consta de la reacción de clorhidrato de dimetilamina con la 2-cianoguanidina (diciandiamida) y calor.
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De acuerdo con el procedimiento descrito en la patente de 1975, así como la Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia, se disuelven cantidades equimolares de dimetilamina con 2-cianoguanidina en tolueno, enfriándolo con el fin de producir una solución concentrada a lo cual se le añade una cantidad equimolar de cloruro de hidrógeno. La mezcla comienza a hervir por sí sola, lo cual, después de enfriarse, precipita hidrocloruro de metformina con un rendimiento de 96%.
Farmacocinética Después de la administración de metformina por vía oral un 70% se absorbe en el intestino delgado. Tiene una biodisponibilidad del 50 al 60% y la concentración máxima en el plasma sanguíneo (Cmax) se observa entre 2 y 4 horas después de su administración. Después de su absorción gastrointestinal, se distribuye en los tejidos corporales periféricos (300–1000 L después de una sola dosis oral) alcanzando el estado estacionario al cabo de uno o dos días. Prácticamente no se une a las proteínas plasmáticas. No es metabolizada en el hígado ni en el tracto gastrointestinal, por lo que se excreta inalterada a través del riñón (el 90% en aproximadamente 12 horas), con una vida media de eliminación promedio de 5 horas (1,5 a 6,2 horas). La principal ruta de eliminación de la metformina es la secreción tubular renal.
Farmacodinámica En el tracto digestivo Estudios realizados en junio de 2016 indican que la metformina actúa desde el momento de ser ingerida en la flora intestinal al favorecer el crecimiento de unas 80 especies bacterianas que son beneficiosas al ser humano. A diferencia de medicamentos cuyo absorción intestinal es muy baja (por ejemplo el albendazol), la metformina es asimilada y pasa al torrente sanguíneo.
En el torrente sanguíneo La metformina es un antihiperglicemiante que disminuye los niveles de glucemia basal y postprandial. Este efecto se logra principalmente mediante el control del exceso de producción hepática de glucosa al reducir la gluconeogénesis. Además aumentó la captación celular de glucosa, aumenta la transducción de señales de la insulina, disminuye la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos y aumenta la beta oxidación de ácidos grasos. La metformina también aumenta la utilización periférica de glucosa y posiblemente disminuye el apetito y la absorción de glucosa intestinal. La metformina no afecta la secreción de insulina por el páncreas así que no produce hipoglucemia ni hiperinsulinismo.
Los mecanismos moleculares por los cuales la metformina ejerce sus efectos son complejos y no totalmente comprendidos. Estos mecanismos incluyen el aumento de la fosforilación y activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK, por sus siglas en inglés), una enzima hepática que inhibe la síntesis de glucosa y lípidos; aunque el mecanismo preciso aún no está dilucidado, ya que la metformina podría actuar directamente o bien indirectamente para producir este efecto.
La acción de la metformina ocurre principalmente a nivel de los hepatocitos, donde se concentra en las mitocondrias inhibiendo el complejo I de la cadena respiratoria, suprimiendo la producción de ATP. También produce efectos en la relación NAD+/NADH, lo cual podría explicarse por la inhibición de la glicerol 3-fosfato deshidrogenasa mitocondrial necesaria para la reoxidación del NAD+. El descenso relativo de ATP respecto de AMP y el ADP, induce la activación del AMPK.
La acción de la metformina también se produce por mecanismos independientes del AMPK, como la inhibición de la enzima fructosa-1,6-bisfosfatasa producida por el aumento del AMP, lo cual reduce la producción de glucosa. Así mismo, se produce la inhibición de la adenilil ciclasa, produciéndose menos cantidad de AMP cíclico lo cual reduce la expresión del ARNm que codifica las enzimas productoras de glucosa glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) y fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), tanto en una forma independiente de AMPK como en otra vía dependiente.
Interacciones