El citocromo P450 (abreviado CYP en inglés, o CIP en español, o simplemente P450) es una enorme y diversa superfamilia de hemoproteínas encontradas en bacterias, archaea y eucariotas. Las proteínas del citocromo P450 usan un amplio rango de compuestos exógenos y endógenos como sustratos de sus reacciones enzimáticas. Por lo general forman parte de cadenas de transferencia de electrones con multicomponentes, denominadas sistemas contenedores de P450. La reacción más común catalizada por el citocromo P450 es una reacción monooxigenasa, es decir, la inserción de un átomo de oxígeno proveniente de oxígeno molecular (O2) en un sustrato orgánico (RH) a la vez que el otro átomo de oxígeno es reducido a agua (H2O):
RH + O2 + 2H+ + 2e– → ROH + H2OLos CIP utilizan una variedad de moléculas pequeñas y grandes como sustratos en reacciones enzimáticas. Son, en general, las enzimas oxidasas terminales en cadenas de transferencia de electrones, ampliamente categorizadas como sistemas que contienen P450. El término P450 se deriva del pico espectrofotométrico a la longitud de onda del máximo de absorción de la enzima (450 nm) cuando está en estado reducido y tiene un complejo con monóxido de carbono.
Las enzimas CIP se han identificado en todos los reinos de la vida: animales, plantas, hongos, protistas, bacterias, arqueas e incluso en virus. Sin embargo, no son omnipresentes; Por ejemplo, no se han encontrado en Escherichia coli.Roland Sigel; Sigel, Astrid; Sigel, Helmut (2007). The Ubiquitous Roles of Cytochrome P450 Proteins: Metal Ions in Life Sciences. New York: Wiley. .Danielson PB (December 2002). "The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans". Current Drug Metabolism. 3 (6): 561–97. doi:10.2174/1389200023337054. PMID 12369887 Se conocen más de doscientas mil proteínas CIP distintas.Nelson D. "Cytochrome P450 Homepage". University of Tennessee. Retrieved 2014-11-13. La mayoría de los CIP requieren un socio proteíco para liberar uno o más electrones para reducir el hierro (y eventualmente el oxígeno molecular). Sobre la base de la naturaleza de las proteínas de transferencia de electrones.Hanukoglu, Israel (1996). "Electron Transfer Proteins of Cytochrome P450 Systems". Advances in Molecular and Cell Biology. Advances in Molecular and Cell Biology. 14: 29–56. doi:10.1016/S1569-2558(08)60339-2. . ISSN 1569-2558
Historia Se identificó en 1958 como un pigmento celular reducido y unido a membrana con un pico de absorción inusual a los 450 nm.Klingerberg M. Arch Biochem Biophys 1958;75:376-86.Garfinkel D. Arch Biochem Biophys 1958;77:493-509. Posteriormente, en 1964, se sugiere el nombre de Citocromo P450 por Omura y Sato, nombre por el que se conoce actualmente.Omura T, Sato R. J Biol Chem 1964;239:2370-8.Omura T, Sato R. J Biol Chem 1964;239:2379-85.
Distribución Las enzimas CIP han sido identificadas en todas los linajes de vida orgánica, incluyendo los mamíferos, aves, peces, insectos, gusanos, plantas, hongos, etc. Se conocían más de siete mil setecientas secuencias de CIP (en septiembre de 2007).
Etimología El nombre citocromo P450 proviene del hecho que éstas son proteínas celulares (cito) coloreadas (cromo), con un pigmento que absorbe luz a una longitud de onda de 450 nm, justo donde el hierro del grupo hemo es reducido y forma complejos con el monóxido de carbono.
Nomenclatura Los genes que codifican a las enzimas CIP, y las enzimas mismas, se designan con la abreviación CYP o CIP, seguida de un numeral que indica la familia del gen, luego una letra mayúscula que indica la subfamilia y otro número para el gen individual. Por convención se escribe el nombre en cursiva cuando la abreviación se refiere al gen. Por ejemplo, el CYP2E1 es el gen que codifica a la enzima CYP2E1—una de las enzimas asociadas con el metabolismo del paracetamol (acetaminofén). A pesar de que ésta es la nomenclatura preferida en la literatura, existen ciertas variaciones para algunos genes o enzimas que hace hincapié en la actividad catalítica y el nombre del compuesto que usa como sustrato. Algunos ejemplos incluyen al CYP5, tromboxano A2 sintasa, abreviado TXAS (TromboXano A2 Sintasa), y CYP51, lanosterol 14-α-demetilasa, abreviada LDM por razón de su sustrato (Lanosterol) y su actividad (De Metilación).
Las normativas de la nomenclatura actual sugiere que los miembros de las nuevas familias de CYP comparten más del 40% de su identidad en aminoácidos, mientras que los miembros de las subfamilias comparten más del 55% de identidad en aminoácidos. Un comité de nomenclatura es el organismo encargado de hacer seguimiento y asignar nuevos nombres.
CYP en el humano Los CYP en el humano son proteínas asociadas a las membranas citoplasmática, mitocondrial y del retículo endoplásmico, donde actúan metabolizando cientos de sustancias endógenas y exógenas. thumb|250px|right|Mitocondrias de mamífero al microscopio electrónico. La mayoría de los CYP actúan sobre varios sustratos, pudiendo algunas de ellas catalizar varios tipos de reacciones. In vivo, estos sustratos incluyen a los xenobióticos o a componentes tóxicos derivados de metabolismo, como es el caso de la bilirrubina. Las enzimas del citocromo p450 están presentes en la mayoría de los tejidos del organismo, jugando un papel fundamental en la síntesis de hormonas (incluyendo estrógenos y testosterona), colesterol o vitamina D3, aun cuando son las CYP del hígado las más estudiadas. thumb|left|250px|Versión simplificada de la síntesis de esteroides Por otra parte, el CYP constituye el mayor complejo enzimático involucrado en el metabolismo de los fármacos en nuestro organismo, al desempeñar un papel fundamental en la fase oxidativa del metabolismo (conocida como fase I). Algunos de estos fármacos tienen la capacidad de aumentar o disminuir la actividad de las enzimas (fenómenos conocidos como inducción enzimática e inhibición enzimática, respectivamente). Esto tiene una trascendencia fundamental en la valoración de las interacciones de fármacos entre sí. Si, por ejemplo, un fármaco inhibe la enzima que degrada a un segundo fármaco, en presencia de ambos el segundo fármaco aumentará sus niveles en sangre y, subsiguientemente, las posibilidades de dar patología por sobredosis. De forma inversa, si lo que hace es inducir el metabolismo, las concentraciones del segundo fármaco disminuirán, estando por debajo de los niveles terapéuticos, factor de vital importancia por ejemplo en los antibióticos. Esto nos lleva a que sea necesario un completo conocimiento de las enzimas implicadas en el metabolismo de los fármacos utilizados en el hombre para evitar errores de ventana terapéutica o de efectos secundarios. Especialmente los laboratorios farmacéuticos están muy interesados en estos estudios por las posibilidades que presentan.
No sólo los fármacos son objeto de estudio en relación con las interacciones. Asimismo, se están investigando efectos similares con sustancias naturales. Por ejemplo, se ha descubierto que los zumos de algunos frutos, como el zumo de pomelo, tienen capacidad de inhibir la actividad de la CYP3A4, enzima implicada en el metabolismo de algunos fármacos, actividad que realizan a través de sustancias como la bergamotina, la dihidroxi-bergamotina o la paradisina A. Otras interacciones de interés pueden ser las de algunas plantas (Hypericum perforatum), inductora de CYP3A4 o el humo del tabaco, inductor de CYP1A2.
Para hacernos una idea más cercana de la trascendencia del tema referido, podemos ver a continuación una relación de los fármacos más importantes que pueden ver alterada su eficacia si se toma de forma concomitante jugo de pomelo: Benzodiazepinas como triazolam o alprazolam. Ritonavir. Estatinas como atorvastatina, lovastatina y simvastatina. Dihidropiridinas incluyendo felodipino, nicardipino, difedipino, nisoldipino o nitrendipino. Losartán. Repaglinida. Verapamil. Antiarrítmicos incluyendo amiodarona, quinidina, disopiramina, propafenona y carvedilol. Fármacos para la impotencia como sildenafil, tadalafil y vardenafil. Los antimigrañosos como ergotamina y nimodipino. Fluvoxamina. Codeína y tramadol. Ciclosporina.
Familias del CYP humano El ser humano tiene cincuenta y siete genes y más de cincuenta y nueve pseudogenes agrupados en dieciocho familias y cuarenta y tres subfamilias.Nelson D (2003). Cytochrome P450s in humans. Retrieved May 9, 2005. La siguiente tabla muestra un resumen de los genes y de las proteínas que codifican. Para información más detallada, acceder a la página del Comité de Nomenclatura del Citocromo P450. Familia Función Miembros Nombres. CYP1 Metabolismo de drogas y esteroides (especialmente estrógenos) 3 subfamilias, 3 genes, 1 pseudogén CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 CYP2 Metabolismo de drogas y esteroides 13 subfamilias, 16 genes, 16 pseudogenes CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1 CYP3 Metabolismo de drogas y esteroides (incluyendo testosterona) 1 subfamilia, 4 genes, 2 pseudogenes CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43 CYP4 Metabolismo del ácido araquidónico 6 subfamilias, 11 genes, 10 pseudogenes CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1 CYP5 Tromboxano A2 sintetasa 1 subfamilia, 1 gen CYP5A1 CYP7 Biosíntesis de las sales biliares (7-alpha hidroxilasa del núcleo esteroideo) 2 subfamilias, 2 genes CYP7A1, CYP7B1 CYP8 Variada 2 subfamilias, 2 genes CYP8A1 (prostaciclin sintetasa), CYP8B1 (biosíntesis de sales biliares) CYP11 Biosíntesis de esteroides 2 subfamilias, 3 genes CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2 CYP17 Biosíntesis de esteroides 17-alfa hidroxilasa 1 subfamilia, 1 gen CYP17A1 CYP19 Biosíntesis de esteroides 1 subfamilia, 1 gen CYP19A1 CYP20 Desconocida 1 subfamilia, 1 gen CYP20A1 CYP21 Biosíntesis de esteroides 2 subfamilias, 2 genes, 1 pseudogén CYP21A2 CYP24 Degradación de la vitamina D 1 subfamilia, 1 gen CYP24A1 CYP26 Hidroxilasa del ácido retinóico 3 subfamilias, 3 genes CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1 CYP27 Variada 3 subfamilias, 3 genes CYP27A1 (biosíntesis de sales biliares), CYP27B1 (vitamina D3 1-alfa hydroxylase), CYP27C1 (función desconocida) CYP39 7-alfa hidroxilación del 24-hidroxicolesterol 1 subfamilia, 1 gen CYP39A1 CYP46 Colesterol 24-hidroxilasa 1 subfamilia, 1 gen CYP46A1 CYP51 Biosíntesis del colesterol 1 subfamilia, 1 gen, 3 pseudogenes
Metabolismo de fármacos Los CYP son las enzimas principales implicadas en el metabolismo del fármaco, representando aproximadamente el 75% del metabolismo total.Guengerich FP (January 2008). "Cytochrome p450 and chemical toxicology". Chemical Research in Toxicology. 21 (1): 70–83. doi:10.1021/tx700079z. PMID 18052394 La mayoría de los fármacos se someten a la desactivación por los CYP, ya sea directamente o mediante la excreción facilitada del cuerpo. Además, muchas sustancias son bioactivadas por los CYP para formar sus compuestos activos.
Interacción farmacológica