La enfermedad de Devic o neuromielitis óptica (NMO), (Neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD), previamente conocida cómo Devic's syndrome en inglés) es una enfermedad heterogénea que consiste en la inflamación secuencial y recurrente del nervio óptico y la médula espinal.
Desde el descubrimiento del anticuerpo anti-AQP4, se consideran dos variantes principales.Fujihara K, Leite MI. Seronegative NMO: A sensitive AQP4 antibody test clarifies clinical features and next challenges, Neurology. 2013 May 8 La primera variante AQP4-positivo, sería una enfermedad autoinmune en la que el propio sistema inmunitario de una persona ataca los astrocitos de las neuronas del nervio óptico y de la médula espinal. Esto produce la inflamación simultánea de ambos. La segunda variante, AQP4-negativo, se considera actualmente idiopática.Marignier R, Bernard-Valnet R, Giraudon P, Collongues N, Papeix C, Zéphir H, Cavillon G, Rogemond V, Casey R, Frangoulis B, De Sèze J, Vukusic S, Honnorat J, Confavreux C; For the NOMADMUS Study Group. Aquaporin-4 antibody-negative neuromyelitis optica: Distinct assay sensitivity-dependent entity, Neurology. 2013 May 8
Normalmente causa ceguera. A veces permanente. También causa debilidad o parálisis en piernas y brazos, perdida de sensibilidad y problemas en la vejiga, derivados del daño a la médula espinal. Es una enfermedad que se parece a la esclerosis múltiple clásica en muchas cosas, pero requiere un tratamiento específico.
Descubrimiento En 1870, Sir Thomas Clifford Allbutt fue el primero en informar de una asociación entre una inflamación de la médula y del nervio óptico. En 1894, Eugène Devic y un estudiante suyo describieron 16 pacientes que habían perdido la vista en un ojo o en ambos, que en unas semanas desarrollaron debilidad en los muslos, perdida de sensibilidad y a menudo problemas de vejiga. Reconocieron estos síntomas como consecuencia de la inflamación del nervio óptico y de la médula espinal respectivamente.
Muchos pensaban que este tipo de enfermedad era una entidad clínica distinta. Sin embargo, algunas personas (especialmente japoneses) tenían lesiones del mismo tipo también en el cerebro, lo que apuntaba a encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), o esclerosis múltiple (MS).
Finalmente, en el año 2004, un equipo de la Clínica Mayo identificó el objetivo de los ataques autoinmunes como la proteína aquaporina 4 y desarrollaron el test de anticuerpos NMO-IgG. Según el informe de la Clínica Mayo, esta es la primera vez que el objetivo molecular ha sido identificado en un tipo de esclerosis múltiple.Mayo Clinic Research Related to Devic's Disease
Bases moleculares
La mayoría de los pacientes con neuromielitis óptica (60-90%) presentan autoanticuerpos dirigidos contra AQP4. El canal AQP4 es de naturaleza proteica y está principalmente localizado en la propia barrera hematoencefálica, pía, subpía, espacios de Virchow-Robin y microvasculatura de la sustancia blanca y gris del cerebelo, mesencéfalo y médula espinal, coincidiendo con los principales puntos de lesión observados en la NMO. Además, los autoanticuerpos anti-AQP4 se pueden observar en otras enfermedades autoinmunes, como tiroiditis, lupus o síndrome de Sjögren en el 10-40% aun sin afección neurológica. Por ello, la NMO se ha abordado recientemente con el modelo etiopatogénico clásico de autoinmunidad, en el que un trastorno inicialmente leve y policlonal de células B lleva, en un individuo genéticamente susceptible, a la formación de autoanticuerpos que, al no ser suprimidos naturalmente, conduce de forma progresiva a lesión autoinmune e inflamatoria de tejidos a los que se dirigen tales autoanticuerpos, causando así disfunción y enfermedad definida clínicamente.Neuromielitis óptica: actualización clínica
Las acuaporinas (AQP) son proteínas transmembrana con amplia representación en todo el organismo. Se conocen 13 tipos de AQP. La AQP4 se halla en máximas concentraciones en el SNC (donde se ha determinado su presencia en la corteza cerebral y cerebelosa, en porción posterior del nervio óptico y en las células de Müller de la retina; en el epéndimo, hipocampo y médula espinal), y en concentraciones similares en la médula renal. Asimismo, diversos estudios demostraron su presencia en otros tejidos de la economía. En el SNC, la AQP4 se expresa en los astrocitos (principalmente en los procesos astrocíticos en contacto con los vasos sanguíneos) e interviene en la regulación del flujo transmembrana de agua.Neuromielitis óptica: actualización clínica y terapéutica
Causas de la presencia de autoanticuerpos
Los autoanticuerpos generados son de tipo IgG y se unen a epítopos de la zona extracelular de la AQP-4. Se desconoce una causa única de NMO para la generación de autoanticuerpos. Se ha abordado recientemente con el modelo etiopatogénico clásico de autoinmunidad, en el que un trastorno inicialmente leve y policlonal de células B lleva, en un individuo genéticamente susceptible, a la formación de autoanticuerpos que, al no ser suprimidos naturalmente, conduce de forma progresiva a lesión autoinmune e inflamatoria de tejidos a los que se dirigen tales autoanticuerpos, causando así disfunción y enfermedad definida clínicamente. Además, Existe una mayor afinidad del autoanticuerpos por el serotipo M23 frente al M1.
Consecuencias de la presencia de autoanticuerpos
La presencia de IgG (generalmente IgG1) frente a AQP4 es un marcador de la enfermedad. Sin embargo, la unión per se del anticuerpo a la AQP4 no inhibe la permeabilidad del canal al paso de agua. Los edemas que se hayan podido observar en los casos se deben al propio de la alteración de la BHE junto con los procesos inflamatorios desarrollados. La unión a la AQP4 produce ADCC y activación del complemento, ya que los anticuerpos son de tipo IgG. Al producirse la unión a su antígeno, se dan los siguientes efectos: disfunción de la AQP4, internalización de la AQP4, activación del complemento, y activación de células efectoras (principalmente linfocitos natural killers). Parece ser que las células principalmente activadas en el citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos son los NK. No obstante, de estos dos mecanismos, la activación del complemento se ha identificado como la causa desencadenante principal de la posterior respuesta y daño inflamatorio en el sistema nervioso. Por otra parte, la activación del complemento viene determinada por la activación de C1q por parte de la fracción Fc de la IgG.
Varios estudios in vivo han demostrado que la destrucción de AQP4 no se debe a la internalización in vivo del canal por los astrocitos. No obstante, se ha visto que el serotipo de M1-AQP4 se internaliza más frecuentemente tras la unión al autoanticuerpo frente al M23, y no se internaliza (o lo hace en menor medida) como consecuencia de la unión.Neuromyelitis optica: Aquaporin-4 based pathogenesis mechanisms and new therapies
Si a esto se le une el hecho de una mayor afinidad del anticuerpo por el M23, se podría deducir que el serotipo de M23 puede ser un factor de susceptibilidad, ya que hace que se una más fácilmente el anticuerpo, así como impide la eliminación del anticuerpo desde la membrana a través de la internalización del canal acoplado a dicho anticuerpo.
Además, los astrocitos tienen capacidad de limpiar “desechos” y otros componentes del medio extracelular. Sin embargo, la unión del autoanticuerpo al canal no induce una señal de sustitución o eliminación del canal sobre la célula. Asimismo, los mecanismos de activación del complemento como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), hacen que los astrocitos sean destruidos o dañados, y con ellos la barrera hematoencefálica.
Infiltración celular
La activación del complemento produce un proceso inflamatorio protagonizado por el reclutamiento de células inflamatorias, granulocitos especialmente los neutrófilos, eosinófilos y activación de macrófagos, cuya degranulación induce la muerte astrocitaria. Esto provoca lesión de los oligodendrocitos con el consiguiente daño axonal y, por fenómenos de degeneración retrógrada, la muerte neuronal. La infiltración es en su práctica totalidad formada por células de la inmunidad innata, mientras que LB y LT actúan desde la periferia. El paso final de la cascada es la infiltración de macrófagos.
El previo daño y muerte de astrocitos debido a ADCC o CDC facilita el infiltrado celular y agrava las consecuencias del mismo debido una mayor exposición de epítopos “desconocidos”. Las neuronas y los oligodendrocitos son dañados de manera secundaria, debido a la acción de estas células inflamatorias, principalmente por la degranulación de neutrófilos.
Los LT no forman parte del infiltrado celular. No obstante, actúan rompiendo la tolerancia, en la producción de autoanticuerpos y la activación de macrófagos; todo esto desde la periferia. Los LT que más se han encontrado asociados a la enfermedad son los de tipo CD4+ ya sean TH1 o TH17. Por ello, se induce un aumento en la activación de macrófagos mediante INF-ɣ y aumento de la IL-17, lo que aumenta la acción de los neutrófilos en la zona.
Hay dos epitopos de la AQP-4 (p137–151, p222–236) conocidos como proteína 3 y 9 para los cuales se han encontrado LT específicos en un 60% aproximadamente de los casos. También hay un incremento de LT (foliculares) de memoria y de IL-21. Esto dificulta que se disminuya o desaparezca la enfermedad al igual que ocurre en otro tipo de enfermedades autoinmunes en las que solo se puede paliar las consecuencias porque es difícil luchar contra la memoria del sistema inmune.
Toda esta secuencia inflamatoria aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE), facilitando el paso de anticuerpos anti-AQP4 y profundizando el proceso inflamatorio.The Immunology of Neuromyelitis Optica—Current Knowledge, Clinical Implications, Controversies and Future Perspectives
Inmunología
La pronunciada reactividad de inmunoglobulinas, acompañada de activación del complemento, sugiere que el espacio perivascular es el sitio primario de daño en la neuromielitis óptica, debido a un anticuerpo contra antígenos vasculares.
Se cree que un conjunto de antígenos liberados en el sistema nervioso central durante el curso del proceso destructivo puede alcanzar el espacio perivascular y ser reconocido por anticuerpos derivados de la circulación.
Finalmente, ocurre una reacción inflamatoria inespecífica iniciada por el depósito de complejos inmunes circulantes. De esta forma, se activa la vía clásica del complemento y dirige a macrófagos a los sitios perivasculares donde se unen, ya sea por vía del receptor de complemento o inmunoglobulina/receptor de Fc. Macrófagos activados, junto con eosinófilos y neutrófilos generan citoquinas, proteasas y radicales libres, que contribuyen al daño vascular y del parénquima, dando como resultado un daño no selectivo de la sustancia gris o blanca, incluyendo tanto axones como oligodendrocitos.
El aumento de la permeabilidad vascular y el edema consecuente pueden contribuir al daño del parénquima por isquemia, y pueden ser la causa de la típica lesión central en placas de la neuromielitis óptica dentro de la médula. Antígenos liberados durante el proceso destructivo pueden amplificar la respuesta inmune. La vía del complemento se activa inespecíficamente por la necrosis.
Dentro del sistema nervioso central inflamado, los linfocitos, astrocitos, macrófago y microglías representan las principales fuentes de producción de citoquinas. Las células TH1 producen grandes cantidades de IFN-γ y TNF-γ, y las células TH2 producen en mayor medida IL-4, IL-10 e IL-13. En la neuromielitis óptica existe un desequilibrio TH1/TH2, predominando una respuesta celular TH2, como se ha demostrado en un gran número de estudios.
Diagnóstico
Las nuevas reglas de la Clínica Mayo requieren los dos criterios absolutos más al menos dos de los de apoyo, siendo estos:
Criterios absolutos Neuritis óptica