Las benzodiacepinas o benzodiazepinas son medicamentos psicotrópicos (actúan sobre el sistema nervioso central) con efectos sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antiepilépticos, amnésicos y miorrelajantes. Se usan en medicina para tratar el trastorno de ansiedad, el insomnio y otros trastornos del estado de ánimo, así como las epilepsias, los síndromes de abstinencia alcohólica y los espasmos musculares. También se usan en ciertos procedimientos invasivos como la endoscopia o en odontología cuando el paciente presenta ansiedad o para inducir sedación y anestesia.
A menudo se administran para tratar los estados de pánico causados por las intoxicaciones por alucinógenos.
La denominación de estos compuestos suele caracterizarse por las terminaciones -lam (triazolam, oxazolam, estazolam, alprazolam, midazolam) y -pam (diazepam, lorazepam, lormetazepam, bentazepam, flurazepam, flunitrazepam, clonazepam). No obstante, hay excepciones como el clorazepato dipotásico (Tranxilium) o el clordiazepóxido (Librium). El término «benzodiacepina» se refiere a la porción en la estructura química de estos medicamentos compuesto por el anillo de benceno unido a otro anillo de siete miembros heterocíclicos llamado diazepina.
En el uso clínico las benzodiacepinas producen efectos cualitativos muy similares una de la otra. Sin embargo, existen importantes diferencias cuantitativas en sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, las cuales han sido la base de sus variados patrones de aplicación terapéutica. Las benzodiacepinas pueden causar tolerancia, dependencia y adicción.
Algunas personas que abusan de drogas estimulantes consumen benzodiacepinas para «calmar» su estado anímico, lo cual es contraproducente.
Historia miniaturadeimagen|izquierda|150px|Estructura química del diazepam, una benzodiazepina más conocida. Nótese el cloro en el anillo izquierda, coorelacionando con la afinidad por el receptor de las benzodiazepinas.
En 1960, alentados por el éxito de fármacos como la clorpromazina (Thorazin) a mediados de la década de 1950 (un antagonista de la dopamina con efectos antipsicóticos, antiserotoninérgicos, anticolinérgicos y antihistamínicos para uso en pacientes con esquizofrenia), la rama de la compañía laboratorios Roche llamada Nutley, con base en Nueva Jersey, pidió al químico Leo Sternbach (1908-2005) que emprendiera la búsqueda de otros compuestos innovadores. Nacido en Abbazia en la península de Istria en el mar Adriático, entonces parte de Austria (región actualmente controlada por Croacia), Sternbach había estado trabajando para Roche en Basilea cuando comenzó la Segunda Guerra Mundial. Tras estos hechos, por cuestiones de seguridad, la compañía lo mandó a él y otros científicos judíos a su rama en Estados Unidos. En Nutley, como líder del grupo de investigación en química orgánica, creó en 1955 la clase de compuestos conocidos como benzodiazepinas, siendo la primera de estas, el clordiazepóxido —conocida también como benzodiazepina 1,4 por la ubicación de los átomos de nitrógeno en estas posiciones del anillo de diazepina— fue patentada en 1959 y comercializada con el nombre de Librium (nombre derivado de las sílabas finales de equilibrium) en 1960.Las “benzos” fueron una clase de fármacos con mucho éxito debido a que actuaban de manera efectiva tratando los síntomas de la ansiedad, la ansiedad mezclada con depresión, y otras afecciones, mientras que al mismo tiempo su acción era comparativamente segura. Aunque posteriormente se reconoció su potencial para generar adicción, aún no es del todo claro qué tan adictivas son en comparación con otras clases de compuestos psicoactivos.
Las benzodiazepinas fueron responsables de la mayor demanda colectiva jamás presentada contra fabricantes de medicamentos en el Reino Unido, en la que participaron 14.000 pacientes y 1.800 bufetes de abogados que alegaban que los fabricantes conocían el potencial de dependencia, pero ocultaron intencionadamente esta información a los médicos. Al mismo tiempo, 117 médicos de cabecera y 50 autoridades sanitarias fueron demandados por pacientes para obtener indemnizaciones por los efectos nocivos de la dependencia y el síndrome de abstinencia. Esto llevó a algunos médicos a exigir un formulario de consentimiento firmado a sus pacientes y a recomendar que todos los pacientes fueran debidamente informados sobre los riesgos de dependencia y síndrome de abstinencia antes de iniciar el tratamiento con benzodiazepinas.El caso judicial contra los fabricantes de medicamentos nunca llegó a un veredicto; se había retirado la asistencia jurídica (pública) y hubo alegaciones de que los psiquiatras consultores, los peritos médicos, tenían un conflicto de intereses. El caso judicial fracasó, con un coste de 30 millones de libras esterlinas, y llevó a una financiación más cautelosa a través de la asistencia jurídica para casos futuros.
En 1963, Roche lanzó la benzodiazepina que se convirtió en el fármaco más exitoso en la historia de la farmacología para 1963: el Valium (nombre genérico, diazepam). El diazepam fue comercializado en todo el mundo bajo más de 87 marcas diferentes y su consumo permeó hasta la cultura popular siendo el tema central de una canción de Mick Jagger para los Rolling Stones titulada «Mother's Little Helper» («El pequeño ayudante de mamá», en español). Para 1971, Librium y Valium contribuyeron con 200 millones de dólares en ventas del total de 280 millones de dólares que tuvo la farmacéutica en los Estados Unidos ese año. La revista Fortune llamó a este par de fármacos “el mayor éxito comercial en la historia de los medicamentos con prescripción”. Para 1977, cerca de 8000 toneladas de benzodiazepinas eran consumidas anualmente en los EE.UU.
Entre otras benzodiazepinas populares, con base en el año de patente (el año en que entraron al mercado en EE.UU. está en paréntesis), se encuentran:
1963: flurazepam (comercializada por Roche como Dalmane en 1970). 1963: lorazepam (comercializada por Wyeth como Ativan en 1977). 1963: flunitrazepam (comercializada por Roche como Roipnol en Italia en 1976; sin licencia para venta en EE.UU.). 1964: clonazepam (comercializada por Roche como Clonopin en 1975). 1965: temazepam (comercializada por Sandoz como Restoril en 1981). 1965: oxazepam (comercializada por Wyeth como Serax en 1965). 1970: triazolam (comercializada por Upjohn como Halcion en 1982). 1970: alprazolam (comercializada por Upjohn como Xanax en 1981).
En abril de 1977, Richard F. Squires (1933-), un científico en A/S Ferrosan Research Laboratories en Søborg, Dinamarca, con la ayuda de Claus Braestrup (1945-), entonces un estudiante de doctorado trabajando y estudiando en Ferrosan, anunciaron en Nature que tenían evidencia de la existencia de un solo receptor en las membranas cerebrales para diazepam. Este descubrimiento inicial de un receptor para benzodiazepina fue seguido, en noviembre, por un hallazgo similar de Hanns Möhler (1940-), un bioquímico de Roche en Basilea y profesor en la Universidad de Freiburg, y Toshikazu Okada, un farmacólogo en el del Nippon-Roche Research Center, en la ciudad de Kamakura, Japón. Lograr encontrar un sitio de unión específico para las benzodiazepinas ayudó a explicar el mecanismo de acción de estos fármacos.
Para 1990, había más de cien diferentes benzodiazepinas en el mercado mundial y virtualmente sustituyeron al consumo de barbitúricos en el campo de la psiquiatría como los hipnóticos y sedativos de primera elección.
Farmacología
Las benzodiazepinas se pueden administrar por vía oral y algunas de ellas por vía intramuscular e intravenosa. La semivida de estos fármacos varía de 2 horas, como en el caso del midazolam y el clorazepato, o hasta 74 horas en el flurazepam. Basado en su semivida, las benzodiazepinas se dividen en cuatro grupos: Compuestos de duración ultra-corta, con una semivida menor de 6 horas. Compuestos de duración corta, tienen una semivida menor de 12 horas y tienen pocos efectos residuales al tomarse antes de acostarse en la noche, aunque su ingesta regular puede conducir a insomnio de rebotePACHECO QUESADA, Gerardo Manuel y REY DE CASTRO MUJICA, Jorge. Insomnio en pacientes adultos ambulatorios de medicina interna del Hospital Nacional Arzobispo Loayza. Rev Med Hered. [online]. abr. 2003, vol.14, no.2 [citado 02 junio de 2008], p.63-68. Disponible en la World Wide Web: . ISSN 1018-130X. y ansiedad al despertar. Compuestos intermedios, tienen una semivida entre 12 y 24 horas, pueden tener efectos residuales durante la primera mitad del día y el insomnio de rebote tiende a ser más frecuente al interrumpir su ingesta. Se presentan también síntomas de abstinencia durante el día con el consumo prolongado de esta clase de benzodiazepinas. Compuestos de acción larga, tienen una semivida mayor de 24 horas. Los fuertes efectos sedantes tienden a perdurar durante el día siguiente si se usan con el fin de tratar el insomnio.
Las benzodiazepinas pueden acumularse en el cuerpo. La semivida de eliminación varía grandemente entre un individuo y el otro, especialmente entre pacientes de la tercera edad. Los compuestos de acción corta tienen mejores resultados como hipnóticos, mientras que los de larga duración se prefieren por sus efectos ansiolíticos.
Farmacocinética
Todas las benzodiazepinas son, en esencia, absorbidos completamente, con la excepción del clorazepato, el cual es descarboxilado por el jugo gástrico antes de su completa absorción. Las benzodiazepinas y sus metabolitos activos se unen a proteínas plasmáticas en un rango entre 70 y 90% y no se han reportado ejemplos de competición con otros medicamentos por esas proteínas. Las benzodiazepinas se metabolizan extensamente por sistemas enzimáticos microsomales del hígado. Esto mediante las enzimas del citocromo P450 microsómicas, concretamente la CYP3A4, y después se excretan en la orina en forma de glucurónidos o metabolitos oxidados. Esa biotransformación hepática de las benzodiazepinas ocurre en tres pasos, el primero una reacción que modifica o remueve el sustituyente que por lo general se encuentra en la posición 1 o 2 del anillo de diazepina, la segunda es una reacción de hidroxilación en la posición 3 produciendo el metabolito activo y, finalmente, una tercera reacción de conjugación principalmente con ácido glucurónico. Mecanismo de acción
Las benzodiazepinas son agentes depresores del sistema nervioso más selectivos que otros fármacos como los barbitúricos, actuando, en particular, sobre el sistema límbico. Las benzodiazepinas comparten estructura química similar y tienen gran afinidad con el complejo de receptores benzodiazepínicos en el sistema nervioso central (SNC). Estructuralmente, las benzodiazepinas presentan un anillo de benceno con seis elementos, unido a otro anillo de diazepina con siete elementos. Cada benzodiazepina específica surgirá por sustitución de radicales en diferentes posiciones.
En cuanto a los receptores específicos en el SNC para las benzodiazepinas, éstos forman parte del complejo ácido gamma-aminobutírico (GABA). El GABA es un neurotransmisor con prolífica acción inhibitoria, y sus receptores forman parte de un sistema bidireccional inhibitorio conectado entre diversas áreas del SNC. Las benzodiazepinas potencian la acción inhibitoria mediada por el GABA. Los receptores de las benzodiazepinas se distribuyen por todo el cerebro y la médula espinal; también se encuentran en las glándulas adrenales, riñones, glándula pineal y plaquetas.