La autoinmunidad es el sistema de respuestas inmunitarias de un organismo contra sus propias células y tejidos sanos. Cualquier enfermedad que resulte de una respuesta inmune tan aberrante se denomina "enfermedad autoinmune". Ejemplos destacados incluyen celiaquía, IBS postinfecciosa, diabetes mellitus tipo 1, púrpura de Schönlein-Henoch (HSP), sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico (SLE), síndrome de Sjögren, Síndrome de Churg-Strauss, tiroiditis de Hashimoto, Enfermedad de Graves-Basedow, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad de Addison, artritis reumatoide (AR), espondilitis anquilosante, polimiositis (PM), dermatomiositis (DM) y esclerosis múltiple (EM). Las enfermedades autoinmunes se tratan muy a menudo con esteroides.
Historia
A finales del se creía que el sistema inmunitario no podía reaccionar contra los propios tejidos del cuerpo. Paul Ehrlich, a principios del , propuso el concepto de horror autotoxicus. Más tarde, Ehrlich ajustó su teoría para reconocer la posibilidad de ataques de tejido autoinmune, pero creía que ciertos mecanismos de protección innatos evitarían que la respuesta autoinmune se volviera patológica.
En 1904 esta teoría fue desafiada por el descubrimiento de una sustancia en el suero de pacientes con hemoglobinuria paroxística fría que reaccionaba con los glóbulos rojos. Durante las siguientes décadas, una serie de condiciones podrían estar relacionadas con las respuestas autoinmunes. Sin embargo, el estatus de autoridad del postulado de Ehrlich obstaculizó la comprensión de estos hallazgos. La inmunología se convirtió en una disciplina bioquímica más que clínica.Arthur M. Silverstein: Autoimmunity: A History of the Early Struggle for Recognition, in: Ian R. Mackay, Noel R Rose: The Autoimmune Diseases (chapter 2), Academic Press, 2013 En la década de 1950, la comprensión moderna de los autoanticuerpos y las enfermedades autoinmunes comenzó a extenderse. Más recientemente se ha aceptado que las respuestas autoinmunes son una parte integral del sistema inmunitario de los vertebrados (autoinmunidad natural).
Autoinmunidad de bajo nivel Si bien un alto nivel de autoinmunidad no es saludable, un bajo nivel de autoinmunidad en realidad puede ser beneficioso. Llevando más allá la experiencia de un factor beneficioso en la autoinmunidad, se podría plantear la hipótesis con la intención de demostrar que la autoinmunidad es siempre un mecanismo de autodefensa del sistema de los mamíferos para sobrevivir. El sistema no pierde aleatoriamente la capacidad de distinguir entre lo propio y lo no propio, el ataque a las células puede ser la consecuencia de los procesos metabólicos cíclicos necesarios para mantener la química sanguínea en homeostasis.
En segundo lugar, la autoinmunidad puede tener un papel al permitir una respuesta inmune rápida en las primeras etapas de una infección cuando la disponibilidad de antígenos extraños limita la respuesta (es decir, cuando hay pocos patógenos presentes). En un estudio, se inyectó inhibidores de anticuerpos MHC de clase II en ratones que expresan un solo tipo de molécula de MHC de clase II (H-2b) para prevenir temporalmente la interacción T CD4+ - células MHC. Las células T CD4 + inexpertas (aquellas que no han encontrado ningún antígeno antes) recuperadas de estos ratones 36 horas después de la administración de anti-MHC mostraron una menor capacidad de respuesta al antígeno de péptido de citocromo c de paloma, según lo determinado por la fosforilación, proliferación y producción de interleucina 2 de ZAP70. Demostrando que el autorreconocimiento del MHC (que, si es demasiado fuerte, puede contribuir a la enfermedad autoinmune) mantiene la capacidad de respuesta de las células T CD4 + cuando no hay antígenos extraños.
Tolerancia inmunitaria El trabajo de Noel Rose y Ernst Witebsky (Nueva York) junto a Ivan Roitt y Deborah Doniach (University College de Londres) proporcionó evidencia clara de que, al menos en términos de células B productoras de anticuerpos (linfocitos B), enfermedades como la artritis reumatoide y la tirotoxicosis están asociadas con pérdida de tolerancia inmunitaria, que es la capacidad de un individuo de ignorar su "yo", mientras reacciona a lo "no-yo". Esta ruptura lleva a que el sistema inmunitario desarrolle una respuesta inmunitaria eficaz y específica contra los autodeterminantes. La génesis exacta de la tolerancia inmunitaria aún es difícil de alcanzar, pero se han propuesto varias teorías desde mediados del para explicar su origen.
Tres hipótesis han ganado una amplia atención entre los inmunólogos:
Teoría de la deleción clonal, propuesta por Frank Macfarlane Burnet, según la cual las células linfoides autorreactivas se destruyen durante el desarrollo del sistema inmunitario de un individuo. Por su trabajo, Frank M. Burnet y Peter B. Medawar fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1960 "por el descubrimiento de la tolerancia inmunitaria adquirida". Teoría de la anergia clonal, propuesta por Gustav Nossal, en la que las células T o B autorreactivas se inactivan en el individuo normal y no pueden amplificar la respuesta inmune. Teoría de la red de idiotipos, propuesta por Jerne, en la que una red de anticuerpos capaces de neutralizar los anticuerpos autorreactivos existe naturalmente dentro del cuerpo.
Además, otras dos teorías están bajo investigación:
Teoría de la ignorancia clonal, según la cual las células T autorreactivas que no están representadas en el timo madurarán y migrarán a la periferia, donde no encontrarán el antígeno apropiado por tratarse de tejidos inaccesibles. En consecuencia, las células B autorreactivas, que escapan a la deleción, no pueden encontrar el antígeno o la célula T colaboradora específica. Población supresora o teoría de células T reguladoras, en la que los linfocitos T reguladores (comúnmente células CD4+ FoxP3+, entre otras) funcionan para prevenir, regular a la baja o limitar las respuestas inmunitarias autoagresivas en el sistema inmunitario.
La tolerancia también se puede diferenciar en tolerancia "central" y "periférica", dependiendo de si los mecanismos de control antes mencionados operan o no en los órganos linfoides centrales (timo y médula ósea) o en los órganos linfoides periféricos (ganglio linfático, bazo, etc., donde las células B autorreactivas pueden destruirse). Debe enfatizarse que estas teorías no son mutuamente excluyentes, y se ha ido acumulando evidencia que sugiere que todos estos mecanismos pueden contribuir activamente a la tolerancia inmunitaria de los vertebrados.
Una característica desconcertante de la pérdida documentada de tolerancia observada en la autoinmunidad humana espontánea es que está casi totalmente restringida a las respuestas de autoanticuerpos producidas por los linfocitos B. La pérdida de tolerancia por parte de las células T ha sido extremadamente difícil de demostrar, y cuando hay evidencia de una respuesta anormal de las células T, generalmente no es frente al antígeno reconocido por los autoanticuerpos. Por tanto, en la artritis reumatoide hay autoanticuerpos contra IgG Fc pero aparentemente no hay una respuesta de células T correspondiente. En el lupus sistémico existen autoanticuerpos contra el ADN, que no pueden provocar una respuesta de las células T, y la evidencia limitada de las respuestas de las células T implica a los antígenos de nucleoproteínas. En la enfermedad celíaca existen autoanticuerpos contra la transglutaminasa tisular, pero la respuesta de las células T es a la proteína extraña gliadina. Esta disparidad ha llevado a la idea de que la enfermedad autoinmune humana en la mayoría de los casos (con probables excepciones, incluida la diabetes tipo I) se basa en una pérdida de tolerancia de las células B que hace uso de las respuestas normales de las células T a los antígenos extraños en una variedad de formas aberrantes.
Inmunodeficiencia y autoinmunidad Existe una gran cantidad de síndromes de inmunodeficiencia que presentan características clínicas y de laboratorio de autoinmunidad. La capacidad disminuida del sistema inmunitario para eliminar infecciones en estos pacientes puede ser responsable de causar autoinmunidad a través de la activación perpetua del sistema inmunitario.
Un ejemplo es la Inmunodeficiencia común variable (IDCV) donde se observan múltiples enfermedades autoinmunes, por ejemplo: enfermedad inflamatoria intestinal, trombocitopenia autoinmune y enfermedad tiroidea autoinmune.
La linfohistiocitosis hemofagocítica familiar, una inmunodeficiencia primaria autosómica recesiva, es otro ejemplo. En estos individuos se observan con frecuencia pancitopenia, erupciones cutáneas, inflamación de los ganglios linfáticos y agrandamiento del hígado y el bazo. Se cree que la causa es la presencia de múltiples infecciones virales no eliminadas debido a la falta de perforina.
Además de las infecciones crónicas y/o recurrentes, también se observan en la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) muchas enfermedades autoinmunes, como artritis, anemia hemolítica autoinmune, esclerodermia y diabetes mellitus tipo 1. Las infecciones bacterianas y fúngicas recurrentes y la inflamación crónica del intestino y los pulmones también se observan en la enfermedad granulomatosa crónica (EGC). La CGD es causada por la disminución de la producción de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa por los neutrófilos. Se observan mutaciones hipomórficas de RAG en pacientes con enfermedad granulomatosa de la línea media; un trastorno autoinmune que se observa comúnmente en pacientes con granulomatosis con poliangeítis y linfomas de células T/NK.
Los pacientes con síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) también presentan eccema, manifestaciones autoinmunes, infecciones bacterianas recurrentes y linfoma.
En la poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia ectodérmica (APECED) también coexisten autoinmunidad e infecciones: manifestaciones autoinmunes específicas de órganos (por ejemplo, hipoparatiroidismo e insuficiencia adrenocortical) y candidiasis mucocutánea crónica.
Finalmente, la deficiencia de IgA también se asocia a veces con el desarrollo de fenómenos autoinmunitarios y atópicos.
Factores genéticos Ciertos individuos son genéticamente susceptibles a desarrollar enfermedades autoinmunes. Esta susceptibilidad está asociada con múltiples genes más otros factores de riesgo. Los individuos con predisposición genética no siempre desarrollan enfermedades autoinmunes.
Se sospechan tres conjuntos principales de genes en muchas enfermedades autoinmunes. Estos genes están relacionados con:
Inmunoglobulinas Receptores de células T Los principales complejos de histocompatibilidad (MHC)
Los dos primeros, que participan en el reconocimiento de antígenos, son inherentemente variables y susceptibles de recombinación. Estas variaciones permiten que el sistema inmunitario responda a una variedad muy amplia de invasores, pero también pueden dar lugar a linfocitos capaces de auto-reactividad.
El HLA DR2 se correlaciona de forma muy positiva con el lupus eritematoso sistémico, la narcolepsia y la esclerosis múltiple, y se correlaciona negativamente con la DM tipo 1. HLA DR3 está fuertemente correlacionado con el síndrome de Sjögren, miastenia gravis, LES y DM tipo 1. HLA DR4 se correlaciona con la génesis de la artritis reumatoide, la diabetes mellitus tipo 1 y el pénfigo vulgar.
Existen menos correlaciones con las moléculas de MHC de clase I. La más notable y consistente es la asociación entre HLA B27 y espondiloartropatías como la espondilitis anquilosante y la artritis reactiva. Pueden existir correlaciones entre los polimorfismos dentro de los promotores del MHC de clase II y la enfermedad autoinmune. Las contribuciones de genes fuera del complejo MHC siguen siendo objeto de investigación.